Effects and underlying mechanism of plant secondary metabolites on insulin secretion regulation
Effets et mécanisme d'action de métabolites secondaires des plantes sur la régulation de la sécrétion d’insuline
Résumé
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a disease that associates insulin resistance and pancreatic β-cell dysfunction. Based on the current understanding of the pathophysiology of this disease, multiple anti-diabetic therapies have been developed to improve glycemic control and slow disease progression. Nevertheless, they have limited effectiveness and numerous side effects. In this context, plant extracts and their active constituents are considered an important area of seeking new anti- diabetic treatments.
This thesis aimed to find a natural source of secondary plant metabolites potentially able to protect β-cell function, induce insulin secretion in a glucose-dependent manner, and elucidate their mechanism of action.
Twenty plant extracts were phytochemically profiled using LC-MS, leading to identification and isolation of 39 pure compounds. Flavonoids, lignans and coumarins were screened for their ability to modulate β-cell function on INS-1 cell model. Some of the flavonoids and coumarins increased glucose- induced insulin secretion, while no such effect was observed for lignans. The mechanism of action of active metabolites was then investigated, by assessing their effects on cell electrical activity, intracellular calcium levels, and trace currents of calcium and potassium channels. The activity was also confirmed for pharmacopeial extracts containing coumarins.
These findings may have implications on the traditional use of angelica roots in treating T2DM. Insulinotropic effects of three pharmacopeial angelica roots were found and their metabolite profiles were correlated with pharmacological activity, with key structures responsible for modulation of insulin secretion identified. Mechanism of action of chosen metabolites was studied. Active plant metabolites may also become lead structures in the search for new anti-diabetic treatments, which should be further evaluated.
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie associant résistance à l'insuline et dysfonction des cellules β pancréatiques. Basées sur la compréhension actuelle de la physiopathologie de cette maladie, différentes approches thérapeutiques ont été développées afin d'améliorer le contrôle glycémique et de ralentir la progression de la maladie. Néanmoins, elles présentent une efficacité limitée et de nombreux effets indésirables. Dans ce contexte, les extraits végétaux et leurs constituants actifs sont considérés comme un domaine important pour la recherche de nouveaux traitements antidiabétiques.
Cette thèse avait pour objectif de trouver une source naturelle de métabolites secondaires végétaux potentiellement capables de protéger la fonction des cellules β, d'induire la sécrétion d'insuline de façon gluco-dépendante, et de caractériser le mécanisme d'action des molécules actives.
Vingt extraits de plantes ont été profilés phytochimiquement à l'aide de LC-MS, conduisant à l'identification et l'isolement de 39 composés purifiés. Les flavonoïdes, les lignanes et les coumarines ont été testés pour leur capacité à moduler la fonction des cellules β sur le modèle cellulaire INS-1. Certains flavonoïdes et coumarines ont augmenté la sécrétion d'insuline induite par le glucose, tandis qu'aucun effet n'a été observé avec les lignanes. Le mécanisme d'action des métabolites actifs a ensuite été étudié en évaluant leurs effets sur l'activité électrique des cellules, les niveaux de calcium intracellulaire et les courants calciques et potassiques. De plus, l'activité insulino-sécrétoire a été confirmée dans des extraits pharmacopéiques contenant des coumarines.
Ces découvertes pourraient avoir des implications sur l'utilisation traditionnelle des racines d'angélique dans le traitement du DT2. Des effets insulinotropes de trois racines d'angélique pharmacopéiques ont été identifiés et leurs profils de métabolites ont été corrélés à l'activité pharmacologique, avec des structures clés responsables de la modulation de la sécrétion d’insuline. Pour certaines métabolites le mécanisme d'action a été étudié. Les métabolites végétaux actifs pourraient ainsi devenir des structures de référence dans la recherche de nouveaux traitements antidiabétiques, qui devraient être plus amplement évalués.
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