Mathematical modelling of biological systems and derivation of macroscopic models
Modélisation mathématique des systèmes biologiques et dérivation de modèles macroscopiques
Résumé
In this thesis, we want to understand the mechanisms involved in the self-organization of agents in biological systems. These complex systems involve a large number of different entities interacting at different scales (molecular, genomic, cellular) and self-organizing to create and maintain complex and functional structures (such as organs).
First, (work in collaboration with L. Casteilla and his team (StromaLab)) we use adipose tissue as a biological model and aim at studying the formation of lobular cell structures surrounded by an organized fiber network. To this aim, we introduced a new individual based model for cells interacting with extra-cellular-matrix fiber elements. We implemented an image processing methodology to enable the quantitative comparison between numerical and biological experiments, and showed a good correspondance between the model and the data. We performed a parametric analysis on the role of the model parameters on the numerical structures observed, and prove that the emergence of biologically relevant structures can be explained by simple mechanical interactions between the cells and the collagen fibers. The originality of this model mainly relies in the use of a minimization method to describe individual motion. By this mean, complex geometrical structures such as fiber networks can be modeled as sets of connected elementary units, which connections are seen as constraints through the use of functionals. This novelty has been used to build other types of models, such as (i) a model for epithelial tissue formation, in which the complex geometry of epithelial cells is described by a set of connected spheres (work in progress), and (ii) a model for self-organization of vascularization from a porous media flow, where the vascular network is modeled as a set of elementary connected segments (work in progress).
In order to obtain a macroscopic model and gain insight into the global dynamics of a fiber network as described by our individual based model (interconnected elements with alignment interactions), we then performed a derivation of a kinetic model for fibers, closely linked to the microscopic one. We were able to entirely describe the fiber one-particle distribution function evolution thanks to the fiber two-particle distribution function (which describes the fiber connections). The originality of our result lies in the fact that no additional hypothesis on the model is required to obtain a closure relation for the fiber two-particle distribution function, which is entirely described by a non linear equation.
The hydrodynamic limit of the kinetic equation led us to a macroscopic model for fiber links. Using non conventional techniques because of the lack of conservation equations, we were able to obtain a continuity equation for the fiber density and a non linear conservative equation for the fiber mean orientation. This equation is a non linear elliptic equation and we were able to show existence of solutions by using methods of functional analysis.
Finally (work in collaboration with S. Motsch), we used cell-cell interactions to produce an individual based model for brain tumor invasion. We were interested in the role of cell-cell interactions in the invasion properties (speed, geometry...) of a growing mass of cells. The asymptotic behavior of solutions to the kinetic model derived from the microscopic one had interesting features such as the convergence towards dirac deltas that remains to be theoretically proved. We proposed a modified expression for the potential kernel to take into account congestion features and performed a hydrodynamic limit of the modified kinetic model. The numerical simulations of the macroscopic model obtained have shown the relevance of the macroscopic model to describe the microscopic dynamics at large scale.
Dans cette thèse, nous nous intéressons aux mécanismes en jeux dans l’auto-organisation d’agents dans les systèmes biologiques. Ces systèmes complexes sont formés d’un grand nombre d’individus interagissant à différentes échelles (moléculaire, génomique, cellulaire), et s’auto-organisent pour former et maintenir des structures complexes fonctionnelles (telles que les organes).
Dans un premier temps (travail en collaboration avec l’équipe de biologistes de Louis Casteilla), nous utilisons le tissu adipeux comme modèle et nous nous intéressons à l’étude de l’émergence de structures cellulaires de forme lobulaire dans un réseau organisé de fibres. Dans ce but, nous introduisons un modèle de cellules interagissant avec la matrice extra-cellulaire composée d’éléments de fibres. Nous développons une méthode de traitement d’images permettant d’extraire des données quantitatives à partir des images biologiques, afin de comparer quantitativement les expériences numériques et biologiques. Nous sommes alors capables de montrer la concordance des données du modèle avec les données extraites de tissus réels. Une analyse approfondie de l’influence des paramètres du modèle sur les résultats numériques
nous permet de montrer que l’émergence de structures biologiquement cohérentes peut ˆetre reproduite par un modèle basé essentiellement sur des règles mécaniques entre les cellules et le réseau de fibres de collagène. L’originalité de ce modèle réside dans l’utilisation d’une méthode de minimisation pour décrire le mouvement des agents. Cette approche nous permet de modéliser des structures géométriques complexes (comme des réseaux de fibres) par un ensemble d’unités élémentaires connectées, les connections étant traitées comme des contraintes à l’aide de fonctionnelles simples. Cette nouveauté a donné lieu à d’autres types de modèles, comme (i) un modèle pour la formation de tissus épithéliaux, dans lequel les cellules épithéliales de géométrie complexe sont modélisées par un ensemble de sphères 2D connectées et (ii) un modèle pour l’auto-organisation de la vascularisation dans un milieu poreux. Dans ce dernier, le
réseau vasculaire est modélisé par un ensemble de tubes connectés. Afin d’obtenir un modèle macroscopique nous permettant d’étudier le tissu adipeux dans sa globalité, nous nous concentrons ensuite sur le réseau de fibres, et dérivons un modèle macroscopique de fibres interconnectées et sujettes à une force d’alignement en ses points d’attache. Nous obtenons formellement la limite quand le nombre de particules tend vers l’infini, et montrons que nous obtenons un système fermé de deux équations: une pour la distribution à une particule (décrivant la probabilité de trouver une fibre à un endroit donné pour une orientation donnée) et la seconde pour la distribution des liens de fibres. L’originalité de notre résultat réside dans le fait qu’aucune hypothèse supplémentaire sur le modèle n’est nécessaire pour obtenir la fermeture du système. L’évolution de la distribution des liens de fibres, reliée à la distribution à deux particules, est entièrement décrite par une équation non linéaire. La limite hydrodynamique de l’équation cinétique nous amène à l’obtention d’un modèle macroscopique pour le réseau de fibres. Cette limite est obtenue à l’aide de techniques non conventionnelles dû à un manque d’équation de conservation pour le système étudié. Nous obtenons finalement un système de deux équations: (i) une équation de continuité décrivant l’évolution de la densité de fibres, et (ii) une équation parabolique non linéaire décrivant l’évolution de l’orientation locale moyenne des fibres. Dans le cas d’une densité homogène de fibres, nous prouvons l’existence de solutions à l’équation (ii). Finalement (travail en collaboration avec S. Motsch), nous nous sommes intéressé à l’influence d’interactions de type répulsion cellules-cellules dans un modèle simple de croissance tumorale. Dans ce travail, nous voulons étudier comment des interactions de type congestion modifient les propriétés d’invasion (vitesse, forme...) d’une masse croissante de cellules. La dynamique microscopique présente des caractéristiques intéressantes comme la formation d’ondes progressives que le modèle macroscopique dérivé ne capture pas. Nous montrons que ceci est dû au fait que les masses de Dirac ne sont pas stables pour l’équation macroscopique, expliquant la différence de solutions entre le modèle microscopique et macroscopique. Nous proposons une version modifiée de l’équation macroscopique que nous sommes capables de relier à la dynamique cellulaire, et montrons la bonne correspondance entre les deux modèles.