Multi-omic statistical inference of cellular heterogeneity - JdS 2024
Inférence statistique multi-omiques de l'hétérogénéité cellulaire - JdS 2024
Résumé
Cellular heterogeneity in biological tissues reflects progression of disease state and is therefore useful for improved diagnostic and prognosis. Cellular composition of tissues is however difficult to assess from bulk molecular profiles, with all cells present in the tissue contributing to the recorded signals. Cell deconvolution is a common approach to unravel the heterogeneous molecular profiles observed in bulk tissues, by inferring the underlying relative abundance of individual cell types using one or more omics data, such as RNA-seq gene expressions or DNA methylation rates.
So far, cellular deconvolution assumes that bulk omic profiles result from weighted sums of so-called signature cell-specific omic profiles, weights being the unknown proportions of those cell types. Consistently, most statistical methods used for cellular deconvolution are based on extensions of the Ordinary Least Squares (OLS) optimization algorithm, under nonnegativity and sum-to-one constraints on those unknown mixing coefficients. Using OLS implicitly assumes independence, homoscedasticity and normality of the residual errors, conditions under which OLS optimization guarantees optimal estimation. In cellular deconvolution applied to bulk molecular profile, all three assumptions are highly questionable. Indeed, strong violations of those assumptions may be due to the instrinsic nature of omics data, RNA-seq data being overdispersed read counts and DNA methylation rates being percentages for example, or to the dependence structure induced by the gene regulatory network, some key genes being more influent on deconvolution accuracy than others.
The goal of this work is to provide a well defined statistical framework that respects the inherent characteristics of biological data for deconvolution, using multi-omic data.
Multi-omic data integration for cellular deconvolution aims at leveraging complementary viewpoints on cellular heterogeneity. The general statistical framework we propose is especially designed for integration of two frequently used omic data types for cell deconvolution mentioned previously, RNA-seq gene expression data, for which a constrained negative binomial regression model is assumed, and DNA methylation rates, using a constrained beta regression model.
Many simultaneous optimization strategies are considered, either based on constrained and weighted maximum likelihood, weights being introduced to strengthen the influence of some genes based on their specific combination of signature expressions and DNA-methyation rates, or on gene selection.
An extensive comparative study of cell deconvolution performance with leading single or multi-omic methods is conducted on benchmark data and using nine cell types commonly found in PDAC (pancreatic cancer). Results confirm both the gain in a multi-omic integration approach and in the use of ad-hoc probability distributions for each -omic data type. Additional improvements based on dependence models between approximation errors by the two -omic data types for each gene are finally discussed.
L'hétérogénéité de la composition en types cellulaires d'échantillons biologiques est un marqueur important de la progression d'une maladie, utile pour son diagnostic. Cette composition cellulaire est cependant difficile à évaluer à partir de profils moléculaires d'un échantillon composite, la contribution de chaque type cellulaire aux signaux observés étant inconnue. La déconvolution cellulaire vise à estimer les proportions des différents types cellulaires à partir de ces profils moléculaires, plusieurs types de données omiques pouvant être utilisés dans cet objectif, tels que l'expression des gènes ou leur taux de méthylation de l'ADN.
La déconvolution cellulaire s'appuie sur l'hypothèse que le profil moléculaire de l'échantillon composite peut être approché par une somme pondérée de profils moléculaires spécifiques des mêmes gênes pour chaque type cellulaire considéré, les poids étant les proportions inconnues de ces types cellulaires. La plupart des méthodes statistiques utilisées pour la déconvolution cellulaire sont basées sur des extensions de l'algorithme des moindres carrés ordinaires, sous les contraintes de positivité et de somme à un sur les coefficients du mélange. L'utilisation de cet algorithme suppose implicitement l'indépendance, l'homoscédasticité et la normalité des erreurs résiduelles, conditions sous lesquelles il offre des garanties d'optimalité. Dans le cas présent, chacune de ces trois hypothèses est discutable. D'une part, la nature intrinsèque des données omiques requiert des modèles mieux adaptés à leur sur-dispersion : l'expression des gènes par séquençage de l'ARN est par exemple une donnée de comptage et le taux de méthylation de l'ADN un pourcentage. D'autre part, la structure de dépendance induite par le réseau de régulation des gènes est très forte. Le but de ce travail est de proposer un cadre statistique respectant les caractéristiques inhérentes des données biologiques, et permettant d'intégrer plusieurs types de données omiques.
L'intégration des données multi-omiques pour la déconvolution cellulaire vise à tirer parti de points de vue complémentaires sur l'hétérogénéité cellulaire. Le cadre statistique général que nous proposons est spécialement conçu pour l'intégration de deux types de données omiques fréquemment utilisés pour la déconvolution cellulaire et cités précédemment, l'expression des gènes par séquençage de l'ARN, pour lesquels un modèle contraint de ré\-gres\-sion binomiale négative est considéré, et le taux de méthylation de l'ADN, utilisant un modèle contraint de régression pour distribution beta. Plusieurs stratégies d'optimisation simultanée sont considérées, basées sur la maximisation sous contrainte de la vraisemblance pondérée, les poids associés aux gènes étant introduits pour renforcer l'influence de certaines combinaisons spécifiques d'expressions et de taux de méthylation de l'ADN, ou sur une sélection de gènes. Une étude comparative de méthodes de déconvolution cellulaire, utilisant conjointement plusieurs types de données omiques ou non, est menée sur des données dites benchmark, utilisant neuf types cellulaires communs dans les études sur le cancer du pancréas (PDAC). Les résultats confirment à la fois le gain de l'utilisation d'une approche multi-omiques et de distributions de probabilités ad hoc pour chaque type de données omiques. Finalement, des perspectives d'améliorations fondées sur des modèles de dépendance entre les erreurs d'approximation par les deux types de données omiques pour chaque gène sont présentées.
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