A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation
Stéphanie Solier
(1)
,
Sebastian Müller
(1)
,
Tatiana Cañeque
(1)
,
Antoine Versini
(1)
,
Arnaud Mansart
(2)
,
Fabien Sindikubwabo
(1)
,
Leeroy Baron
(1)
,
Laila Emam
(3)
,
Pierre Gestraud
(4)
,
G. Dan Pantoș
(5)
,
Vincent Gandon
(6, 7)
,
Christine Gaillet
(1)
,
Ting-Di Wu
(8)
,
Florent Dingli
(9)
,
Damarys Loew
(9)
,
Sylvain Baulande
(9)
,
Sylvère Durand
(10)
,
Valentin Sencio
(11)
,
Cyril Robil
(11)
,
François Trottein
(11)
,
David Péricat
(12)
,
Emmanuelle Näser
(12)
,
Céline Cougoule
(12)
,
Etienne Meunier
(12)
,
Anne-Laure Bègue
(9)
,
Hélène Salmon
(9)
,
Nicolas Manel
(9)
,
Alain Puisieux
(9)
,
Sarah Watson
(9)
,
Mark Dawson
(13)
,
Nicolas Servant
(9)
,
Guido Kroemer
(10, 14, 15)
,
Djillali Annane
(2, 16)
,
Raphaël Rodriguez
(9)
1
Equipe labellisée Ligue contre le Cancer
2 Université Paris-Saclay
3 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
4 CBIO - Centre de Bioinformatique
5 Department of Chemistry [Bath]
6 ICMMO - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
7 LCM - Laboratoire de Chimie Moléculaire
8 MIC - Multimodal Imaging Center (Centre d'Imagerie Multimodale)
9 Institut Curie [Paris]
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 Institut Pasteur de Lille
12 UT - Université de Toulouse
13 University of Melbourne
14 SU - Sorbonne Université
15 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
16 Hôpital Raymond Poincaré [AP-HP]
2 Université Paris-Saclay
3 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
4 CBIO - Centre de Bioinformatique
5 Department of Chemistry [Bath]
6 ICMMO - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
7 LCM - Laboratoire de Chimie Moléculaire
8 MIC - Multimodal Imaging Center (Centre d'Imagerie Multimodale)
9 Institut Curie [Paris]
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 Institut Pasteur de Lille
12 UT - Université de Toulouse
13 University of Melbourne
14 SU - Sorbonne Université
15 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
16 Hôpital Raymond Poincaré [AP-HP]
Sebastian Müller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761131
- ORCID : 0000-0002-3423-5364
Antoine Versini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1238579
- ORCID : 0000-0001-9799-2701
- IdRef : 255912641
Fabien Sindikubwabo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272814
- ORCID : 0000-0002-9381-6302
Pierre Gestraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890522
- ORCID : 0000-0002-3893-9879
Vincent Gandon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767073
- IdHAL : vincent-gandon
- ORCID : 0000-0003-1108-9410
- IdRef : 066932416
Florent Dingli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765349
- ORCID : 0000-0002-7715-2446
Sylvain Baulande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764519
- ORCID : 0000-0003-3104-1684
- IdRef : 069811245
Valentin Sencio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 794520
- ORCID : 0000-0002-6379-4317
Cyril Robil
- Fonction : Auteur
- PersonId : 809150
- ORCID : 0000-0002-3607-244X
François Trottein
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175543
- IdHAL : francois-trottein
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- IdRef : 095002952
David Péricat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1289876
- ORCID : 0009-0001-0428-8211
Etienne Meunier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769163
- ORCID : 0000-0002-3651-4877
- IdRef : 171641698
Nicolas Manel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759207
- ORCID : 0000-0002-1481-4430
- IdRef : 095062467
Nicolas Servant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 918596
- ORCID : 0000-0003-1678-7410
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- IdHAL : guido-kroemer
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
Raphaël Rodriguez
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 771479
- ORCID : 0000-0001-7668-446X
- IdRef : 094813035
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Résumé
Abstract Inflammation is a complex physiological process triggered in response to harmful stimuli 1 . It involves cells of the immune system capable of clearing sources of injury and damaged tissues. Excessive inflammation can occur as a result of infection and is a hallmark of several diseases 2–4 . The molecular bases underlying inflammatory responses are not fully understood. Here we show that the cell surface glycoprotein CD44, which marks the acquisition of distinct cell phenotypes in the context of development, immunity and cancer progression, mediates the uptake of metals including copper. We identify a pool of chemically reactive copper (ii) in mitochondria of inflammatory macrophages that catalyses NAD(H) redox cycling by activating hydrogen peroxide. Maintenance of NAD + enables metabolic and epigenetic programming towards the inflammatory state. Targeting mitochondrial copper (ii) with supformin (LCC-12), a rationally designed dimer of metformin, induces a reduction of the NAD(H) pool, leading to metabolic and epigenetic states that oppose macrophage activation. LCC-12 interferes with cell plasticity in other settings and reduces inflammation in mouse models of bacterial and viral infections. Our work highlights the central role of copper as a regulator of cell plasticity and unveils a therapeutic strategy based on metabolic reprogramming and the control of epigenetic cell states.