Somatic mutational landscape of hereditary hematopoietic malignancies caused by germline variants in RUNX1 , GATA2 , and DDX41
Claire Homan
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Michael Drazer
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Kai Yu
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David Lawrence
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Jinghua Feng
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Luis Arriola-Martinez
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Matthew Pozsgai
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Kelsey Mcneely
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Thuong Ha
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Parvathy Venugopal
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Peer Arts
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Sarah King-Smith
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Jesse Cheah
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Mark Armstrong
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Paul Wang
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Csaba Bödör
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Alan Cantor
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Mario Cazzola
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Erin Degelman
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Courtney Dinardo
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Nicolas Duployez
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Remi Favier
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Stefan Fröhling
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Ana Rio-Machin
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Jeffery Klco
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Alwin Krämer
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Mineo Kurokawa
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Joanne Lee
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Luca Malcovati
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Neil Morgan
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Georges Natsoulis
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Carolyn Owen
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Keyur Patel
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Claude Preudhomme
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Hana Raslova
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Hugh Rienhoff
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Tim Ripperger
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Rachael Schulte
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Kiran Tawana
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Elvira Velloso
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Benedict Yan
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Erika Kim
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Raman Sood
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Amy Hsu
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Steven Holland
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Kerry Phillips
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Nicola Poplawski
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Milena Babic
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Andrew Wei
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Cecily Forsyth
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Helen Mar Fan
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Ian Lewis
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Julian Cooney
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Rachel Susman
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Lucy Fox
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Piers Blombery
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Deepak Singhal
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Devendra Hiwase
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Belinda Phipson
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Andreas Schreiber
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Christopher Hahn
,
Hamish Scott
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Paul Liu
,
Lucy Godley
,
Anna Brown
Claire Homan
- Fonction : Auteur
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Michael Drazer
- Fonction : Auteur
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Kai Yu
- Fonction : Auteur
David Lawrence
- Fonction : Auteur
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Jinghua Feng
- Fonction : Auteur
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Luis Arriola-Martinez
- Fonction : Auteur
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Matthew Pozsgai
- Fonction : Auteur
Kelsey Mcneely
- Fonction : Auteur
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Thuong Ha
- Fonction : Auteur
Parvathy Venugopal
- Fonction : Auteur
Peer Arts
- Fonction : Auteur
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Sarah King-Smith
- Fonction : Auteur
Jesse Cheah
- Fonction : Auteur
Mark Armstrong
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Paul Wang
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Csaba Bödör
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Alan Cantor
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Mario Cazzola
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Erin Degelman
- Fonction : Auteur
Courtney Dinardo
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Nicolas Duployez
- Fonction : Auteur
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Remi Favier
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Stefan Fröhling
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Ana Rio-Machin
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Jeffery Klco
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Alwin Krämer
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Mineo Kurokawa
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Joanne Lee
- Fonction : Auteur
Luca Malcovati
- Fonction : Auteur
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Neil Morgan
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Georges Natsoulis
- Fonction : Auteur
Carolyn Owen
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Keyur Patel
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Claude Preudhomme
- Fonction : Auteur
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Hana Raslova
- Fonction : Auteur
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Hugh Rienhoff
- Fonction : Auteur
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Tim Ripperger
- Fonction : Auteur
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Rachael Schulte
- Fonction : Auteur
Kiran Tawana
- Fonction : Auteur
Elvira Velloso
- Fonction : Auteur
Benedict Yan
- Fonction : Auteur
Erika Kim
- Fonction : Auteur
Raman Sood
- Fonction : Auteur
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Amy Hsu
- Fonction : Auteur
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Steven Holland
- Fonction : Auteur
Kerry Phillips
- Fonction : Auteur
Nicola Poplawski
- Fonction : Auteur
Milena Babic
- Fonction : Auteur
Andrew Wei
- Fonction : Auteur
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Cecily Forsyth
- Fonction : Auteur
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Helen Mar Fan
- Fonction : Auteur
Ian Lewis
- Fonction : Auteur
Julian Cooney
- Fonction : Auteur
Rachel Susman
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Lucy Fox
- Fonction : Auteur
Piers Blombery
- Fonction : Auteur
Deepak Singhal
- Fonction : Auteur
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Devendra Hiwase
- Fonction : Auteur
Belinda Phipson
- Fonction : Auteur
Andreas Schreiber
- Fonction : Auteur
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Christopher Hahn
- Fonction : Auteur
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Hamish Scott
- Fonction : Auteur
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Paul Liu
- Fonction : Auteur
Lucy Godley
- Fonction : Auteur
Anna Brown
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1355558
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Résumé
Abstract Individuals with germ line variants associated with hereditary hematopoietic malignancies (HHMs) have a highly variable risk for leukemogenesis. Gaps in our understanding of premalignant states in HHMs have hampered efforts to design effective clinical surveillance programs, provide personalized preemptive treatments, and inform appropriate counseling for patients. We used the largest known comparative international cohort of germline RUNX1, GATA2, or DDX41 variant carriers without and with hematopoietic malignancies (HMs) to identify patterns of genetic drivers that are unique to each HHM syndrome before and after leukemogenesis. These patterns included striking heterogeneity in rates of early-onset clonal hematopoiesis (CH), with a high prevalence of CH in RUNX1 and GATA2 variant carriers who did not have malignancies (carriers-without HM). We observed a paucity of CH in DDX41 carriers-without HM. In RUNX1 carriers-without HM with CH, we detected variants in TET2, PHF6, and, most frequently, BCOR. These genes were recurrently mutated in RUNX1-driven malignancies, suggesting CH is a direct precursor to malignancy in RUNX1-driven HHMs. Leukemogenesis in RUNX1 and DDX41 carriers was often driven by second hits in RUNX1 and DDX41, respectively. This study may inform the development of HHM-specific clinical trials and gene-specific approaches to clinical monitoring. For example, trials investigating the potential benefits of monitoring DDX41 carriers-without HM for low-frequency second hits in DDX41 may now be beneficial. Similarly, trials monitoring carriers-without HM with RUNX1 germ line variants for the acquisition of somatic variants in BCOR, PHF6, and TET2 and second hits in RUNX1 are warranted.