Somatic mutational landscape of hereditary hematopoietic malignancies caused by germline variants in RUNX1 , GATA2 , and DDX41 - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Blood Advances Année : 2023

Somatic mutational landscape of hereditary hematopoietic malignancies caused by germline variants in RUNX1 , GATA2 , and DDX41

Claire Homan
Michael Drazer
Kai Yu
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David Lawrence
Jinghua Feng
Luis Arriola-Martinez
Matthew Pozsgai
  • Fonction : Auteur
Kelsey Mcneely
Thuong Ha
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Parvathy Venugopal
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Peer Arts
Sarah King-Smith
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Jesse Cheah
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Mark Armstrong
Paul Wang
Csaba Bödör
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Alan Cantor
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Mario Cazzola
Erin Degelman
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Courtney Dinardo
Nicolas Duployez
Remi Favier
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Stefan Fröhling
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Ana Rio-Machin
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Jeffery Klco
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Alwin Krämer
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Mineo Kurokawa
Joanne Lee
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Luca Malcovati
Neil Morgan
Georges Natsoulis
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Carolyn Owen
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Keyur Patel
Claude Preudhomme
Hugh Rienhoff
Tim Ripperger
Rachael Schulte
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Kiran Tawana
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Elvira Velloso
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Benedict Yan
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Erika Kim
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Raman Sood
Amy Hsu
Steven Holland
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Kerry Phillips
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Nicola Poplawski
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Milena Babic
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Andrew Wei
Cecily Forsyth
Helen Mar Fan
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Ian Lewis
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Julian Cooney
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Rachel Susman
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Lucy Fox
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Piers Blombery
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Deepak Singhal
Devendra Hiwase
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Belinda Phipson
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Andreas Schreiber
Christopher Hahn
Hamish Scott
Paul Liu
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Lucy Godley
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Anna Brown

Résumé

Abstract Individuals with germ line variants associated with hereditary hematopoietic malignancies (HHMs) have a highly variable risk for leukemogenesis. Gaps in our understanding of premalignant states in HHMs have hampered efforts to design effective clinical surveillance programs, provide personalized preemptive treatments, and inform appropriate counseling for patients. We used the largest known comparative international cohort of germline RUNX1, GATA2, or DDX41 variant carriers without and with hematopoietic malignancies (HMs) to identify patterns of genetic drivers that are unique to each HHM syndrome before and after leukemogenesis. These patterns included striking heterogeneity in rates of early-onset clonal hematopoiesis (CH), with a high prevalence of CH in RUNX1 and GATA2 variant carriers who did not have malignancies (carriers-without HM). We observed a paucity of CH in DDX41 carriers-without HM. In RUNX1 carriers-without HM with CH, we detected variants in TET2, PHF6, and, most frequently, BCOR. These genes were recurrently mutated in RUNX1-driven malignancies, suggesting CH is a direct precursor to malignancy in RUNX1-driven HHMs. Leukemogenesis in RUNX1 and DDX41 carriers was often driven by second hits in RUNX1 and DDX41, respectively. This study may inform the development of HHM-specific clinical trials and gene-specific approaches to clinical monitoring. For example, trials investigating the potential benefits of monitoring DDX41 carriers-without HM for low-frequency second hits in DDX41 may now be beneficial. Similarly, trials monitoring carriers-without HM with RUNX1 germ line variants for the acquisition of somatic variants in BCOR, PHF6, and TET2 and second hits in RUNX1 are warranted.

Dates et versions

hal-04471557 , version 1 (21-02-2024)

Identifiants

Citer

Claire Homan, Michael Drazer, Kai Yu, David Lawrence, Jinghua Feng, et al.. Somatic mutational landscape of hereditary hematopoietic malignancies caused by germline variants in RUNX1 , GATA2 , and DDX41. Blood Advances, 2023, 7 (20), pp.6092-6107. ⟨10.1182/bloodadvances.2023010045⟩. ⟨hal-04471557⟩
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