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Article Dans Une Revue Brain - A Journal of Neurology Année : 2022

Genotype-phenotype correlations in SCN8A -related disorders reveal prognostic and therapeutic implications

Katrine Johannesen (1, 2) , Yuanyuan Liu (3, 4, 5) , Mahmoud Koko (6) , Cathrine Gjerulfsen , Lukas Sonnenberg , Julian Schubert , Christina Fenger , Ahmed Eltokhi (7, 6) , Maert Rannap , Nils Koch , Stephan Lauxmann , Johanna Krüger , Josua Kegele , Laura Canafoglia , Silvana Franceschetti (8) , Thomas Mayer (9) , Johannes Rebstock , Pia Zacher , Susanne Ruf , Michael Alber , Katalin Sterbova , Petra Lassuthová , Marketa Vlckova , Johannes Lemke , Konrad Platzer , Ilona Krey , Constanze Heine , Dagmar Wieczorek , Judith Kroell-Seger , Caroline Lund , Karl Martin Klein , P Au , Jong Rho , Alice Ho , Silvia Masnada , Pierangelo Veggiotti , Lucio Giordano , Patrizia Accorsi , Christina Hoei-Hansen , Pasquale Striano , Federico Zara , Helene Verhelst , Judith Verhoeven , Hilde Braakman , Bert van der Zwaag , Aster Harder , Eva Brilstra , Manuela Pendziwiat , Sebastian Lebon , Maria Vaccarezza , Ngoc Minh Le , Jakob Christensen , Sabine Grønborg , Stephen Scherer , Jennifer Howe , Walid Fazeli , Katherine Howell , Richard Leventer , Chloe Stutterd , Sonja Walsh , Marion Gerard (10, 11) , Bénédicte Gerard , Sara Matricardi , Claudia Bonardi , Stefano Sartori , Andrea Berger , Dorota Hoffman-Zacharska , Massimo Mastrangelo , Francesca Darra , Arve Vøllo , M Mahdi Motazacker , Phillis Lakeman , Mathilde Nizon , Cornelia Betzler , Cecilia Altuzarra , Roseline Caume , Agathe Roubertie , Philippe Gélisse , Carla Marini , Renzo Guerrini , Frederic Bilan , Daniel Tibussek , Margarete Koch-Hogrebe , M Scott Perry , Shoji Ichikawa , Elena Dadali , Artem Sharkov , Irina Mishina , Mikhail Abramov , Ilya Kanivets , Sergey Korostelev , Sergey Kutsev , Karen Wain , Nancy Eisenhauer , Monisa Wagner , Juliann Savatt , Karen Müller-Schlüter , Haim Bassan , Artem Borovikov , Marie Cecile Nassogne , Anne Destrée , an Sofie Schoonjans , Marije Meuwissen , Marga Buzatu , Anna Jansen , Emmanuel Scalais , Siddharth Srivastava , Wen Hann Tan , Heather Olson , Tobias Loddenkemper , Annapurna Poduri , Katherine Helbig , Ingo Helbig , Mark Fitzgerald , Ethan Goldberg , Timo Roser , Ingo Borggraefe , Tobias Brünger , Patrick May , Dennis Lal , Damien Lederer , Guido Rubboli , Henrike Heyne , Gaetan Lesca , Ulrike Hedrich , Jan Benda , Elena Gardella , Holger Lerche , Rikke Møller
Cathrine Gjerulfsen
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Lukas Sonnenberg
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Julian Schubert
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Christina Fenger
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Maert Rannap
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Nils Koch
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Stephan Lauxmann
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Johanna Krüger
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Josua Kegele
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Laura Canafoglia
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Johannes Rebstock
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Pia Zacher
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Susanne Ruf
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Michael Alber
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Katalin Sterbova
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Petra Lassuthová
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Marketa Vlckova
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Johannes Lemke
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Konrad Platzer
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Ilona Krey
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Dagmar Wieczorek
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Judith Kroell-Seger
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Caroline Lund
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Karl Martin Klein
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P Au
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Jong Rho
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Alice Ho
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Silvia Masnada
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Pierangelo Veggiotti
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Lucio Giordano
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Patrizia Accorsi
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Christina Hoei-Hansen
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Pasquale Striano
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Federico Zara
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Helene Verhelst
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Hilde Braakman
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Bert van der Zwaag
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Aster Harder
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Sebastian Lebon
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Bénédicte Gerard
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Sara Matricardi
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Massimo Mastrangelo
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Siddharth Srivastava
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Mark Fitzgerald
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Ethan Goldberg
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Timo Roser
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Ingo Borggraefe
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Henrike Heyne
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Ulrike Hedrich
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Jan Benda
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Elena Gardella
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Holger Lerche
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Rikke Møller
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Résumé

We report detailed functional analyses and genotype-phenotype correlations in 392 individuals carrying disease-causing variants in SCN8A, encoding the voltage-gated Na+ channel Nav1.6, with the aim of describing clinical phenotypes related to functional effects. Six different clinical subgroups were identified: Group 1, benign familial infantile epilepsy (n = 15, normal cognition, treatable seizures); Group 2, intermediate epilepsy (n = 33, mild intellectual disability, partially pharmaco-responsive); Group 3, developmental and epileptic encephalopathy (n = 177, severe intellectual disability, majority pharmaco-resistant); Group 4, generalized epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability, frequently with absence seizures); Group 5, unclassifiable epilepsy (n = 127); and Group 6, neurodevelopmental disorder without epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability). Those in Groups 1–3 presented with focal or multifocal seizures (median age of onset: 4 months) and focal epileptiform discharges, whereas the onset of seizures in patients with generalized epilepsy was later (median: 42 months) with generalized epileptiform discharges. We performed functional studies expressing missense variants in ND7/23 neuroblastoma cells and primary neuronal cultures using recombinant tetrodotoxin-insensitive human Nav1.6 channels and whole-cell patch-clamping. Two variants causing developmental and epileptic encephalopathy showed a strong gain-of-function (hyperpolarizing shift of steady-state activation, strongly increased neuronal firing rate) and one variant causing benign familial infantile epilepsy or intermediate epilepsy showed a mild gain-of-function (defective fast inactivation, less increased firing). In contrast, all three variants causing generalized epilepsy induced a loss-of-function (reduced current amplitudes, depolarizing shift of steady-state activation, reduced neuronal firing). Functional effects were known for 170 individuals. All 136 individuals carrying a functionally tested gain-of-function variant had either focal (n = 97, Groups 1–3) or unclassifiable (n = 39) epilepsy, whereas 34 individuals with a loss-of-function variant had either generalized (n = 14), no (n = 11) or unclassifiable (n = 6) epilepsy; only three had developmental and epileptic encephalopathy. Computational modelling in the gain-of-function group revealed a significant correlation between the severity of the electrophysiological and clinical phenotypes. Gain-of-function variant carriers responded significantly better to sodium channel blockers than to other anti-seizure medications, and the same applied for all individuals in Groups 1–3. In conclusion, our data reveal clear genotype-phenotype correlations between age at seizure onset, type of epilepsy and gain- or loss-of-function effects of SCN8A variants. Generalized epilepsy with absence seizures is the main epilepsy phenotype of loss-of-function variant carriers and the extent of the electrophysiological dysfunction of the gain-of-function variants is a main determinant of the severity of the clinical phenotype in focal epilepsies. Our pharmacological data indicate that sodium channel blockers present a treatment option in SCN8A-related focal epilepsy with onset in the first year of life.

Dates et versions

hal-04453157 , version 1 (12-02-2024)

Identifiants

Citer

Katrine Johannesen, Yuanyuan Liu, Mahmoud Koko, Cathrine Gjerulfsen, Lukas Sonnenberg, et al.. Genotype-phenotype correlations in SCN8A -related disorders reveal prognostic and therapeutic implications. Brain - A Journal of Neurology , 2022, 145 (9), pp.2991-3009. ⟨10.1093/brain/awab321⟩. ⟨hal-04453157⟩
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