Genotype-phenotype correlations in SCN8A -related disorders reveal prognostic and therapeutic implications
Katrine Johannesen
(1, 2)
,
Yuanyuan Liu
(3, 4, 5)
,
Mahmoud Koko
(6)
,
Cathrine Gjerulfsen
,
Lukas Sonnenberg
,
Julian Schubert
,
Christina Fenger
,
Ahmed Eltokhi
(7, 6)
,
Maert Rannap
,
Nils Koch
,
Stephan Lauxmann
,
Johanna Krüger
,
Josua Kegele
,
Laura Canafoglia
,
Silvana Franceschetti
(8)
,
Thomas Mayer
(9)
,
Johannes Rebstock
,
Pia Zacher
,
Susanne Ruf
,
Michael Alber
,
Katalin Sterbova
,
Petra Lassuthová
,
Marketa Vlckova
,
Johannes Lemke
,
Konrad Platzer
,
Ilona Krey
,
Constanze Heine
,
Dagmar Wieczorek
,
Judith Kroell-Seger
,
Caroline Lund
,
Karl Martin Klein
,
P Au
,
Jong Rho
,
Alice Ho
,
Silvia Masnada
,
Pierangelo Veggiotti
,
Lucio Giordano
,
Patrizia Accorsi
,
Christina Hoei-Hansen
,
Pasquale Striano
,
Federico Zara
,
Helene Verhelst
,
Judith Verhoeven
,
Hilde Braakman
,
Bert van der Zwaag
,
Aster Harder
,
Eva Brilstra
,
Manuela Pendziwiat
,
Sebastian Lebon
,
Maria Vaccarezza
,
Ngoc Minh Le
,
Jakob Christensen
,
Sabine Grønborg
,
Stephen Scherer
,
Jennifer Howe
,
Walid Fazeli
,
Katherine Howell
,
Richard Leventer
,
Chloe Stutterd
,
Sonja Walsh
,
Marion Gerard
(10, 11)
,
Bénédicte Gerard
,
Sara Matricardi
,
Claudia Bonardi
,
Stefano Sartori
,
Andrea Berger
,
Dorota Hoffman-Zacharska
,
Massimo Mastrangelo
,
Francesca Darra
,
Arve Vøllo
,
M Mahdi Motazacker
,
Phillis Lakeman
,
Mathilde Nizon
,
Cornelia Betzler
,
Cecilia Altuzarra
,
Roseline Caume
,
Agathe Roubertie
,
Philippe Gélisse
,
Carla Marini
,
Renzo Guerrini
,
Frederic Bilan
,
Daniel Tibussek
,
Margarete Koch-Hogrebe
,
M Scott Perry
,
Shoji Ichikawa
,
Elena Dadali
,
Artem Sharkov
,
Irina Mishina
,
Mikhail Abramov
,
Ilya Kanivets
,
Sergey Korostelev
,
Sergey Kutsev
,
Karen Wain
,
Nancy Eisenhauer
,
Monisa Wagner
,
Juliann Savatt
,
Karen Müller-Schlüter
,
Haim Bassan
,
Artem Borovikov
,
Marie Cecile Nassogne
,
Anne Destrée
,
an Sofie Schoonjans
,
Marije Meuwissen
,
Marga Buzatu
,
Anna Jansen
,
Emmanuel Scalais
,
Siddharth Srivastava
,
Wen Hann Tan
,
Heather Olson
,
Tobias Loddenkemper
,
Annapurna Poduri
,
Katherine Helbig
,
Ingo Helbig
,
Mark Fitzgerald
,
Ethan Goldberg
,
Timo Roser
,
Ingo Borggraefe
,
Tobias Brünger
,
Patrick May
,
Dennis Lal
,
Damien Lederer
,
Guido Rubboli
,
Henrike Heyne
,
Gaetan Lesca
,
Ulrike Hedrich
,
Jan Benda
,
Elena Gardella
,
Holger Lerche
,
Rikke Møller
1
The Danish Epilepsy Centre Filadelfia [Dianalund, Denmark]
2 SDU - University of Southern Denmark
3 LGEF - Laboratoire de Génie Electrique et Ferroélectricité
4 Tohoku University [Sendai]
5 ELyTMaX
6 Hertie Institute for Clinical Brain Research [Tubingen]
7 Max-Planck-Institut
8 Instituco Neurologico C. Besta
9 Universität Konstanz
10 Service de Génétique [CHU Caen]
11 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
2 SDU - University of Southern Denmark
3 LGEF - Laboratoire de Génie Electrique et Ferroélectricité
4 Tohoku University [Sendai]
5 ELyTMaX
6 Hertie Institute for Clinical Brain Research [Tubingen]
7 Max-Planck-Institut
8 Instituco Neurologico C. Besta
9 Universität Konstanz
10 Service de Génétique [CHU Caen]
11 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
Katrine Johannesen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 816310
- ORCID : 0000-0002-7356-3109
Cathrine Gjerulfsen
- Fonction : Auteur
Lukas Sonnenberg
- Fonction : Auteur
Julian Schubert
- Fonction : Auteur
Christina Fenger
- Fonction : Auteur
Maert Rannap
- Fonction : Auteur
Nils Koch
- Fonction : Auteur
Stephan Lauxmann
- Fonction : Auteur
Johanna Krüger
- Fonction : Auteur
Josua Kegele
- Fonction : Auteur
Laura Canafoglia
- Fonction : Auteur
Johannes Rebstock
- Fonction : Auteur
Pia Zacher
- Fonction : Auteur
Susanne Ruf
- Fonction : Auteur
Michael Alber
- Fonction : Auteur
Katalin Sterbova
- Fonction : Auteur
Petra Lassuthová
- Fonction : Auteur
Marketa Vlckova
- Fonction : Auteur
Johannes Lemke
- Fonction : Auteur
Konrad Platzer
- Fonction : Auteur
Ilona Krey
- Fonction : Auteur
Constanze Heine
- Fonction : Auteur
Dagmar Wieczorek
- Fonction : Auteur
Judith Kroell-Seger
- Fonction : Auteur
Caroline Lund
- Fonction : Auteur
Karl Martin Klein
- Fonction : Auteur
P Au
- Fonction : Auteur
Jong Rho
- Fonction : Auteur
Alice Ho
- Fonction : Auteur
Silvia Masnada
- Fonction : Auteur
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Chloe Stutterd
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Bénédicte Gerard
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Sara Matricardi
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Claudia Bonardi
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Stefano Sartori
- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
Massimo Mastrangelo
- Fonction : Auteur
Francesca Darra
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- Fonction : Auteur
Phillis Lakeman
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Cecilia Altuzarra
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Philippe Gélisse
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Mikhail Abramov
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Sergey Korostelev
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Sergey Kutsev
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Nancy Eisenhauer
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Juliann Savatt
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Karen Müller-Schlüter
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Haim Bassan
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Timo Roser
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Ingo Borggraefe
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Tobias Brünger
- Fonction : Auteur
Patrick May
- Fonction : Auteur
Dennis Lal
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Damien Lederer
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Guido Rubboli
- Fonction : Auteur
Henrike Heyne
- Fonction : Auteur
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
- IdRef : 124685811
Ulrike Hedrich
- Fonction : Auteur
Jan Benda
- Fonction : Auteur
Elena Gardella
- Fonction : Auteur
Holger Lerche
- Fonction : Auteur
Rikke Møller
- Fonction : Auteur
Résumé
We report detailed functional analyses and genotype-phenotype correlations in 392 individuals carrying disease-causing variants in SCN8A, encoding the voltage-gated Na+ channel Nav1.6, with the aim of describing clinical phenotypes related to functional effects. Six different clinical subgroups were identified: Group 1, benign familial infantile epilepsy (n = 15, normal cognition, treatable seizures); Group 2, intermediate epilepsy (n = 33, mild intellectual disability, partially pharmaco-responsive); Group 3, developmental and epileptic encephalopathy (n = 177, severe intellectual disability, majority pharmaco-resistant); Group 4, generalized epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability, frequently with absence seizures); Group 5, unclassifiable epilepsy (n = 127); and Group 6, neurodevelopmental disorder without epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability). Those in Groups 1–3 presented with focal or multifocal seizures (median age of onset: 4 months) and focal epileptiform discharges, whereas the onset of seizures in patients with generalized epilepsy was later (median: 42 months) with generalized epileptiform discharges. We performed functional studies expressing missense variants in ND7/23 neuroblastoma cells and primary neuronal cultures using recombinant tetrodotoxin-insensitive human Nav1.6 channels and whole-cell patch-clamping. Two variants causing developmental and epileptic encephalopathy showed a strong gain-of-function (hyperpolarizing shift of steady-state activation, strongly increased neuronal firing rate) and one variant causing benign familial infantile epilepsy or intermediate epilepsy showed a mild gain-of-function (defective fast inactivation, less increased firing). In contrast, all three variants causing generalized epilepsy induced a loss-of-function (reduced current amplitudes, depolarizing shift of steady-state activation, reduced neuronal firing). Functional effects were known for 170 individuals. All 136 individuals carrying a functionally tested gain-of-function variant had either focal (n = 97, Groups 1–3) or unclassifiable (n = 39) epilepsy, whereas 34 individuals with a loss-of-function variant had either generalized (n = 14), no (n = 11) or unclassifiable (n = 6) epilepsy; only three had developmental and epileptic encephalopathy. Computational modelling in the gain-of-function group revealed a significant correlation between the severity of the electrophysiological and clinical phenotypes. Gain-of-function variant carriers responded significantly better to sodium channel blockers than to other anti-seizure medications, and the same applied for all individuals in Groups 1–3. In conclusion, our data reveal clear genotype-phenotype correlations between age at seizure onset, type of epilepsy and gain- or loss-of-function effects of SCN8A variants. Generalized epilepsy with absence seizures is the main epilepsy phenotype of loss-of-function variant carriers and the extent of the electrophysiological dysfunction of the gain-of-function variants is a main determinant of the severity of the clinical phenotype in focal epilepsies. Our pharmacological data indicate that sodium channel blockers present a treatment option in SCN8A-related focal epilepsy with onset in the first year of life.