HBZ upregulates myoferlin expression to facilitate HTLV-1 infection - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue PLoS Pathogens Année : 2023

HBZ upregulates myoferlin expression to facilitate HTLV-1 infection

HBZ active l'expression de la myoferlin pour faciliter l'infection par le HTLV-1

Résumé

The complex retrovirus, human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1), primarily infects CD4 + T-cells in vivo . Infectious spread within this cell population requires direct contact between virally-infected and target cells. The HTLV-1 accessory protein, HBZ, was recently shown to enhance HTLV-1 infection by activating intracellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) expression, which promotes binding of infected cells to target cells and facilitates formation of a virological synapse. In this study we show that HBZ additionally enhances HTLV-1 infection by activating expression of myoferlin (MyoF), which functions in membrane fusion and repair and vesicle transport. Results from ChIP assays and quantitative reverse transcriptase PCR indicate that HBZ forms a complex with c-Jun or JunB at two enhancer sites within the MYOF gene and activates transcription through recruitment of the coactivator p300/CBP. In HTLV-1-infected T-cells, specific inhibition of MyoF using the drug, WJ460, or shRNA-mediated knockdown of MyoF reduced infection efficiency. This effect was associated with a decrease in cell adhesion and an intracellular reduction in the abundance of HTLV-1 envelope (Env) surface unit (SU) and transmembrane domain (TM). Lysosomal protease inhibitors partially restored SU levels in WJ460-treated cells, and SU localization to LAMP-2 sites was increased by MyoF knockdown, suggesting that MyoF restricts SU trafficking to lysosomes for degradation. Consistent with these effects, less SU was associated with cell-free virus particles. Together, these data suggest that MyoF contributes to HTLV-1 infection through modulation of Env trafficking and cell adhesion.
Le rétrovirus complexe, le virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1 (HTLV-1), infecte principalement les cellules T CD4+ in vivo. La propagation infectieuse au sein de cette population cellulaire nécessite un contact direct entre les cellules infectées par le virus et les cellules cibles. Il a été récemment démontré que la protéine accessoire HTLV-1, HBZ, améliore l'infection par HTLV-1 en activant l'expression de la molécule d'adhésion intracellulaire 1 (ICAM-1), qui favorise la liaison des cellules infectées aux cellules cibles et facilite la formation d'une synapse virologique. Dans cette étude, nous montrons que HBZ améliore en outre l'infection par HTLV-1 en activant l'expression de la myoferline (MyoF), qui fonctionne dans la fusion et la réparation membranaires et dans le transport des vésicules. Les résultats des tests ChIP et de la PCR quantitative à la transcriptase inverse indiquent que HBZ forme un complexe avec c-Jun ou JunB au niveau de deux sites amplificateurs du gène MYOF et active la transcription par le recrutement du coactivateur p300/CBP. Dans les lymphocytes T infectés par HTLV-1, l'inhibition spécifique de MyoF à l'aide du médicament WJ460 ou l'inactivation de MyoF par le shRNA a réduit l'efficacité de l'infection. Cet effet était associé à une diminution de l’adhésion cellulaire et à une réduction intracellulaire de l’abondance de l’unité de surface (SU) de l’enveloppe (Env) du HTLV-1 et du domaine transmembranaire (TM). Les inhibiteurs de protéase lysosomale ont partiellement restauré les niveaux de SU dans les cellules traitées par WJ460, et la localisation de SU sur les sites LAMP-2 a été augmentée par l'inactivation de MyoF, suggérant que MyoF limite le trafic de SU vers les lysosomes en vue de leur dégradation. Conformément à ces effets, moins de SU étaient associées aux particules virales acellulaires. Ensemble, ces données suggèrent que MyoF contribue à l'infection par HTLV-1 en modulant le trafic d'Env et l'adhésion cellulaire.

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Citer

Nicholas Polakowski, Md Abu Kawsar Sarker, Kimson Hoang, Georgina Boateng, Amanda Rushing, et al.. HBZ upregulates myoferlin expression to facilitate HTLV-1 infection. PLoS Pathogens, 2023, 19 (2), pp.e1011202. ⟨10.1371/journal.ppat.1011202⟩. ⟨hal-04287162⟩

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