Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease
Henne Holstege
,
Marc Hulsman
,
Camille Charbonnier
(1)
,
Benjamin Grenier-Boley
(2)
,
Olivier Quenez
(1, 3)
,
Detelina Grozeva
(4, 5)
,
Jeroen van Rooij
(6)
,
Rebecca Sims
,
Shahzad Ahmad
,
Najaf Amin
,
Penny Norsworthy
,
Oriol Dols-Icardo
,
Holger Hummerich
,
Amit Kawalia
(7)
,
Philippe Amouyel
(2)
,
Gary Beecham
(8)
,
Claudine Berr
,
Joshua Bis
,
Anne Boland
(9)
,
Paola Bossù
,
Femke Bouwman
,
Jose Bras
,
Dominique Campion
,
J. Nicholas Cochran
,
Antonio Daniele
,
Jean-François Dartigues
,
Stéphanie Debette
,
Jean-François Deleuze
,
Nicola Denning
,
Anita Destefano
,
Lindsay Farrer
,
Maria Victoria Fernández
,
Nick Fox
,
Daniela Galimberti
,
Emmanuelle Genin
(10)
,
Johan Gille
,
Yann Le Guen
,
Rita Guerreiro
,
Jonathan Haines
,
Clive Holmes
,
M. Arfan Ikram
,
M. Kamran Ikram
,
Iris Jansen
,
Robert Kraaij
,
Marc Lathrop
,
Afina Lemstra
,
Alberto Lleó
,
Lauren Luckcuck
,
Marcel Mannens
,
Rachel Marshall
,
Eden Martin
,
Carlo Masullo
,
Richard Mayeux
,
Patrizia Mecocci
,
Alun Meggy
,
Merel Mol
,
Kevin Morgan
,
Richard Myers
,
Benedetta Nacmias
,
Adam Naj
,
Valerio Napolioni
,
Florence Pasquier
,
Pau Pastor
,
Margaret Pericak-Vance
,
Rachel Raybould
,
Richard Redon
,
Marcel Reinders
,
Anne-Claire Richard
,
Steffi Riedel-Heller
,
Fernando Rivadeneira
,
Stéphane Rousseau
,
Natalie Ryan
,
Salha Saad
,
Pascual Sanchez-Juan
,
Gerard Schellenberg
,
Philip Scheltens
,
Jonathan Schott
,
Davide Seripa
,
Sudha Seshadri
,
Daoud Sie
,
Erik Sistermans
,
Sandro Sorbi
,
Resie van Spaendonk
,
Gianfranco Spalletta
,
Niccolo’ Tesi
,
Betty Tijms
,
André Uitterlinden
,
Sven van der Lee
,
Pieter Jelle Visser
,
Michael Wagner
,
David Wallon
,
Li-San Wang
,
Aline Zarea
,
Jordi Clarimon
,
John van Swieten
,
Michael Greicius
,
Jennifer Yokoyama
,
Carlos Cruchaga
,
John Hardy
,
Alfredo Ramirez
,
Simon Mead
,
Wiesje van der Flier
,
Cornelia van Duijn
,
Julie Williams
,
Gaël Nicolas
,
Céline Bellenguez
,
Jean-Charles Lambert
(11)
1
GPMCND -
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
3 CHU Rouen
4 CAM - University of Cambridge [UK]
5 Cardiff University
6 Erasmus University Rotterdam
7 CCG - Cologne Center for Genomics [Cologne]
8 John P. Hussman Institute for Human Genomics
9 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
10 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
11 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
2 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
3 CHU Rouen
4 CAM - University of Cambridge [UK]
5 Cardiff University
6 Erasmus University Rotterdam
7 CCG - Cologne Center for Genomics [Cologne]
8 John P. Hussman Institute for Human Genomics
9 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
10 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
11 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
Henne Holstege
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305529
- ORCID : 0000-0002-7688-3087
Marc Hulsman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305530
- ORCID : 0000-0002-9889-3606
Olivier Quenez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178034
- IdHAL : olivier-quenez
- ORCID : 0000-0002-8273-8505
- IdRef : 253121655
Detelina Grozeva
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765029
- ORCID : 0000-0003-3239-8415
Rebecca Sims
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305531
- ORCID : 0000-0002-3885-1199
Shahzad Ahmad
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305532
- ORCID : 0000-0002-8658-3790
Najaf Amin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305533
- ORCID : 0000-0002-8944-1771
Penny Norsworthy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305534
- ORCID : 0000-0002-5572-8491
Oriol Dols-Icardo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305535
- ORCID : 0000-0003-2656-8748
Holger Hummerich
- Fonction : Auteur
Philippe Amouyel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756626
- ORCID : 0000-0001-9088-234X
- IdRef : 058556818
Claudine Berr
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305536
- ORCID : 0000-0001-5254-7655
Joshua Bis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305537
- ORCID : 0000-0002-3409-1110
Paola Bossù
- Fonction : Auteur
- PersonId : 799767
- ORCID : 0000-0002-1432-0078
Femke Bouwman
- Fonction : Auteur
Jose Bras
- Fonction : Auteur
Dominique Campion
- Fonction : Auteur
J. Nicholas Cochran
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305538
- ORCID : 0000-0002-9852-5504
Antonio Daniele
- Fonction : Auteur
Jean-François Dartigues
- Fonction : Auteur
Stéphanie Debette
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759687
- ORCID : 0000-0001-8675-7968
- IdRef : 104485833
Jean-François Deleuze
- Fonction : Auteur
Nicola Denning
- Fonction : Auteur
Anita Destefano
- Fonction : Auteur
Lindsay Farrer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305539
- ORCID : 0000-0001-5533-4225
Maria Victoria Fernández
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305540
- ORCID : 0000-0002-9669-5147
Nick Fox
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305541
- ORCID : 0000-0002-6660-657X
Daniela Galimberti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305542
- ORCID : 0000-0002-9284-5953
Emmanuelle Genin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181372
- IdHAL : emmanuelle-genin
- ORCID : 0000-0003-4117-2813
- IdRef : 114211302
Johan Gille
- Fonction : Auteur
Yann Le Guen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305543
- ORCID : 0000-0001-6649-8364
Rita Guerreiro
- Fonction : Auteur
Jonathan Haines
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305544
- ORCID : 0000-0002-4351-4728
Clive Holmes
- Fonction : Auteur
M. Arfan Ikram
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1274986
- ORCID : 0000-0003-0372-8585
M. Kamran Ikram
- Fonction : Auteur
Iris Jansen
- Fonction : Auteur
Robert Kraaij
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305545
- ORCID : 0000-0003-0416-999X
Marc Lathrop
- Fonction : Auteur
Afina Lemstra
- Fonction : Auteur
Alberto Lleó
- Fonction : Auteur
Lauren Luckcuck
- Fonction : Auteur
Marcel Mannens
- Fonction : Auteur
Rachel Marshall
- Fonction : Auteur
Eden Martin
- Fonction : Auteur
Carlo Masullo
- Fonction : Auteur
Richard Mayeux
- Fonction : Auteur
Patrizia Mecocci
- Fonction : Auteur
Alun Meggy
- Fonction : Auteur
Merel Mol
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305546
- ORCID : 0000-0003-2533-2530
Kevin Morgan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305547
- ORCID : 0000-0002-8217-2396
Richard Myers
- Fonction : Auteur
Benedetta Nacmias
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305548
- ORCID : 0000-0001-9338-9040
Adam Naj
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305549
- ORCID : 0000-0002-9621-2942
Valerio Napolioni
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305550
- ORCID : 0000-0002-4378-6838
Florence Pasquier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1163029
- ORCID : 0000-0001-9880-9788
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Pau Pastor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305551
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Margaret Pericak-Vance
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218122
- ORCID : 0000-0001-7283-8804
Rachel Raybould
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305552
- ORCID : 0000-0003-4673-2381
Richard Redon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758188
- ORCID : 0000-0001-7751-2280
- IdRef : 069236984
Marcel Reinders
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305553
- ORCID : 0000-0002-1148-1562
Anne-Claire Richard
- Fonction : Auteur
Steffi Riedel-Heller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305554
- ORCID : 0000-0003-4321-6090
Fernando Rivadeneira
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215661
- ORCID : 0000-0001-9435-9441
Stéphane Rousseau
- Fonction : Auteur
Natalie Ryan
- Fonction : Auteur
Salha Saad
- Fonction : Auteur
Pascual Sanchez-Juan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305555
- ORCID : 0000-0002-6081-8037
Gerard Schellenberg
- Fonction : Auteur
Philip Scheltens
- Fonction : Auteur
Jonathan Schott
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305556
- ORCID : 0000-0003-2059-024X
Davide Seripa
- Fonction : Auteur
Sudha Seshadri
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305557
- ORCID : 0000-0001-6135-2622
Daoud Sie
- Fonction : Auteur
Erik Sistermans
- Fonction : Auteur
Sandro Sorbi
- Fonction : Auteur
Resie van Spaendonk
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305558
- ORCID : 0000-0002-6077-8725
Gianfranco Spalletta
- Fonction : Auteur
- PersonId : 792314
- ORCID : 0000-0002-7432-4249
Niccolo’ Tesi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305559
- ORCID : 0000-0002-1413-5091
Betty Tijms
- Fonction : Auteur
André Uitterlinden
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215605
- ORCID : 0000-0002-7276-3387
Sven van der Lee
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305560
- ORCID : 0000-0003-1606-8643
Pieter Jelle Visser
- Fonction : Auteur
Michael Wagner
- Fonction : Auteur
David Wallon
- Fonction : Auteur
Li-San Wang
- Fonction : Auteur
Aline Zarea
- Fonction : Auteur
Jordi Clarimon
- Fonction : Auteur
John van Swieten
- Fonction : Auteur
Michael Greicius
- Fonction : Auteur
Jennifer Yokoyama
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305561
- ORCID : 0000-0001-7274-2634
Carlos Cruchaga
- Fonction : Auteur
John Hardy
- Fonction : Auteur
Alfredo Ramirez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305525
- ORCID : 0000-0003-4991-763X
Simon Mead
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305562
- ORCID : 0000-0002-4326-1468
Wiesje van der Flier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1216244
- ORCID : 0000-0001-8766-6224
Cornelia van Duijn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1232587
- ORCID : 0000-0002-2374-9204
Julie Williams
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305563
- ORCID : 0000-0002-4069-0259
Gaël Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178691
- IdHAL : gael-nicolas1
- ORCID : 0000-0001-9391-7800
- IdRef : 165828412
Céline Bellenguez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1305526
- ORCID : 0000-0002-1240-7874
Jean-Charles Lambert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757776
- ORCID : 0000-0003-0829-7817
- IdRef : 12491506X
Résumé
Abstract Alzheimer’s disease (AD), the leading cause of dementia, has an estimated heritability of approximately 70% 1 . The genetic component of AD has been mainly assessed using genome-wide association studies, which do not capture the risk contributed by rare variants 2 . Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals—16,036 AD cases and 16,522 controls. Next to variants in TREM2 , SORL1 and ABCA7 , we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10 . Additionally, the rare-variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential drivers of respective AD-genome-wide association study loci. Variants associated with the strongest effect on AD risk, in particular loss-of-function variants, are enriched in early-onset AD cases. Our results provide additional evidence for a major role for amyloid-β precursor protein processing, amyloid-β aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.