Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2022

Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease

Henne Holstege , Marc Hulsman , Camille Charbonnier (1) , Benjamin Grenier-Boley (2) , Olivier Quenez (1, 3) , Detelina Grozeva (4, 5) , Jeroen van Rooij (6) , Rebecca Sims , Shahzad Ahmad , Najaf Amin , Penny Norsworthy , Oriol Dols-Icardo , Holger Hummerich , Amit Kawalia (7) , Philippe Amouyel (2) , Gary Beecham (8) , Claudine Berr , Joshua Bis , Anne Boland (9) , Paola Bossù , Femke Bouwman , Jose Bras , Dominique Campion , J. Nicholas Cochran , Antonio Daniele , Jean-François Dartigues , Stéphanie Debette , Jean-François Deleuze , Nicola Denning , Anita Destefano , Lindsay Farrer , Maria Victoria Fernández , Nick Fox , Daniela Galimberti , Emmanuelle Genin (10) , Johan Gille , Yann Le Guen , Rita Guerreiro , Jonathan Haines , Clive Holmes , M. Arfan Ikram , M. Kamran Ikram , Iris Jansen , Robert Kraaij , Marc Lathrop , Afina Lemstra , Alberto Lleó , Lauren Luckcuck , Marcel Mannens , Rachel Marshall , Eden Martin , Carlo Masullo , Richard Mayeux , Patrizia Mecocci , Alun Meggy , Merel Mol , Kevin Morgan , Richard Myers , Benedetta Nacmias , Adam Naj , Valerio Napolioni , Florence Pasquier , Pau Pastor , Margaret Pericak-Vance , Rachel Raybould , Richard Redon , Marcel Reinders , Anne-Claire Richard , Steffi Riedel-Heller , Fernando Rivadeneira , Stéphane Rousseau , Natalie Ryan , Salha Saad , Pascual Sanchez-Juan , Gerard Schellenberg , Philip Scheltens , Jonathan Schott , Davide Seripa , Sudha Seshadri , Daoud Sie , Erik Sistermans , Sandro Sorbi , Resie van Spaendonk , Gianfranco Spalletta , Niccolo’ Tesi , Betty Tijms , André Uitterlinden , Sven van der Lee , Pieter Jelle Visser , Michael Wagner , David Wallon , Li-San Wang , Aline Zarea , Jordi Clarimon , John van Swieten , Michael Greicius , Jennifer Yokoyama , Carlos Cruchaga , John Hardy , Alfredo Ramirez , Simon Mead , Wiesje van der Flier , Cornelia van Duijn , Julie Williams , Gaël Nicolas , Céline Bellenguez , Jean-Charles Lambert (11)
Henne Holstege
Marc Hulsman
Rebecca Sims
Shahzad Ahmad
Najaf Amin
Penny Norsworthy
Oriol Dols-Icardo
Holger Hummerich
  • Fonction : Auteur
Claudine Berr
Joshua Bis
Paola Bossù
Femke Bouwman
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Jose Bras
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Dominique Campion
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J. Nicholas Cochran
Antonio Daniele
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Jean-François Dartigues
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Stéphanie Debette
Jean-François Deleuze
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Nicola Denning
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Anita Destefano
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Lindsay Farrer
Maria Victoria Fernández
Nick Fox
Daniela Galimberti
Johan Gille
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Yann Le Guen
Rita Guerreiro
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Jonathan Haines
Clive Holmes
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M. Arfan Ikram
M. Kamran Ikram
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Iris Jansen
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Robert Kraaij
Marc Lathrop
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Afina Lemstra
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Alberto Lleó
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Lauren Luckcuck
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Marcel Mannens
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Rachel Marshall
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Eden Martin
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Carlo Masullo
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Richard Mayeux
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Patrizia Mecocci
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Alun Meggy
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Merel Mol
Kevin Morgan
Richard Myers
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Benedetta Nacmias
Adam Naj
Valerio Napolioni
Florence Pasquier
Pau Pastor
Margaret Pericak-Vance
Rachel Raybould
Richard Redon
Marcel Reinders
Anne-Claire Richard
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Steffi Riedel-Heller
Fernando Rivadeneira
Stéphane Rousseau
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Natalie Ryan
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Salha Saad
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Pascual Sanchez-Juan
Gerard Schellenberg
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Philip Scheltens
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Jonathan Schott
Davide Seripa
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Sudha Seshadri
Daoud Sie
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Erik Sistermans
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Sandro Sorbi
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Resie van Spaendonk
Gianfranco Spalletta
Niccolo’ Tesi
Betty Tijms
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André Uitterlinden
Sven van der Lee
Pieter Jelle Visser
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Michael Wagner
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David Wallon
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Li-San Wang
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Aline Zarea
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Jordi Clarimon
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John van Swieten
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Michael Greicius
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Jennifer Yokoyama
Carlos Cruchaga
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John Hardy
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Alfredo Ramirez
Simon Mead
Wiesje van der Flier
Cornelia van Duijn
Julie Williams
Gaël Nicolas
Céline Bellenguez

Résumé

Abstract Alzheimer’s disease (AD), the leading cause of dementia, has an estimated heritability of approximately 70% 1 . The genetic component of AD has been mainly assessed using genome-wide association studies, which do not capture the risk contributed by rare variants 2 . Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals—16,036 AD cases and 16,522 controls. Next to variants in TREM2 , SORL1 and ABCA7 , we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10 . Additionally, the rare-variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential drivers of respective AD-genome-wide association study loci. Variants associated with the strongest effect on AD risk, in particular loss-of-function variants, are enriched in early-onset AD cases. Our results provide additional evidence for a major role for amyloid-β precursor protein processing, amyloid-β aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.

Dates et versions

hal-04277872 , version 1 (09-11-2023)

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Citer

Henne Holstege, Marc Hulsman, Camille Charbonnier, Benjamin Grenier-Boley, Olivier Quenez, et al.. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2022, 54 (12), pp.1786-1794. ⟨10.1038/s41588-022-01208-7⟩. ⟨hal-04277872⟩
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