Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility
Julien Barc
(1)
,
Rafik Tadros
,
Charlotte Glinge
,
David Chiang
,
Mariam Jouni
,
Floriane Simonet
,
Sean Jurgens
,
Manon Baudic
,
Michele Nicastro
,
Franck Potet
,
Joost Offerhaus
,
Roddy Walsh
,
Seung Hoan Choi
,
Arie Verkerk
,
Yuka Mizusawa
,
Soraya Anys
,
Damien Minois
,
Marine Arnaud
,
Josselin Duchateau
(2)
,
Yanushi Wijeyeratne
,
Alison Muir
,
Michael Papadakis
,
Silvia Castelletti
,
Margherita Torchio
,
Cristina Gil Ortuño
,
Javier Lacunza
,
Daniela Giachino
,
Natascia Cerrato
,
Raphaël Martins
(3, 4)
,
Oscar Campuzano
,
Sonia van Dooren
,
Aurélie Thollet
,
Florence Kyndt
,
Andrea Mazzanti
,
Nicolas Clémenty
,
Arnaud Bisson
,
Anniek Corveleyn
,
Birgit Stallmeyer
,
Sven Dittmann
,
Johan Saenen
,
Antoine Noël
,
Shohreh Honarbakhsh
,
Boris Rudic
,
Halim Marzak
,
Matthew Rowe
,
Claire Federspiel
,
Sophie Le Page
,
Leslie Placide
,
Antoine Milhem
,
Hector Barajas-Martinez
,
Britt-Maria Beckmann
,
Ingrid Krapels
,
Johannes Steinfurt
,
Bo Gregers Winkel
,
Reza Jabbari
,
Moore Shoemaker
,
Bas Boukens
,
Doris Škorić-Milosavljević
,
Hennie Bikker
,
Federico Manevy
,
Peter Lichtner
,
Marta Ribasés
,
Thomas Meitinger
,
Martina Müller-Nurasyid
,
Konstantin Strauch
,
Annette Peters
,
Holger Schulz
,
Lars Schwettmann
,
Reiner Leidl
,
Margit Heier
,
Jan Veldink
,
Leonard van den Berg
,
Philip van Damme
,
Daniele Cusi
,
Chiara Lanzani
,
Sidwell Rigade
,
Eric Charpentier
(5)
,
Estelle Baron
,
Stéphanie Bonnaud
,
Simon Lecointe
,
Audrey Donnart
,
Hervé Le Marec
,
Stéphanie Chatel
,
Matilde Karakachoff
,
Stéphane Bézieau
,
Barry London
,
Jacob Tfelt-Hansen
,
Dan Roden
,
Katja Odening
,
Marina Cerrone
,
Larry Chinitz
,
Paul Volders
,
Maarten van de Berg
,
Gabriel Laurent
,
Laurence Faivre
,
Charles Antzelevitch
,
Stefan Kääb
,
Alain Al Arnaout
,
Jean-Marc Dupuis
,
Jean Luc Pasquié
(6, 7)
,
Olivier Billon
,
Jason Roberts
,
Laurence Jesel
,
Martin Borggrefe
,
Pier Lambiase
,
Jacques Mansourati
,
Bart Loeys
,
Antoine Leenhardt
,
Pascale Guicheney
(8)
,
Philippe Maury
,
Eric Schulze-Bahr
,
Tomas Robyns
,
Jeroen Breckpot
,
Dominique Babuty
,
Silvia Priori
,
Carlo Napolitano
,
Pascal Defaye
,
Frédéric Anselme
,
Jean Philippe Darmon
,
François Wiart
,
Carlo de Asmundis
,
Pedro Brugada
,
Ramon Brugada
,
Elena Arbelo
,
Josep Brugada
,
Philippe Mabo
,
Nathalie Behar
,
Carla Giustetto
,
Maria Sabater Molina
,
Juan Gimeno
,
Can Hasdemir
,
Peter Schwartz
,
Lia Crotti
,
Pascal Mckeown
,
Sanjay Sharma
,
Elijah Behr
,
Michel Haissaguerre
,
Frédéric Sacher
,
Caroline Rooryck
(9)
,
Hanno Tan
,
Carol Remme
,
Pieter Postema
,
Mario Delmar
,
Patrick Ellinor
,
Steven Lubitz
,
Jean-Baptiste Gourraud
,
Michael Tanck
,
Alfred George
,
Calum Macrae
,
Paul Burridge
,
Christian Dina
,
Vincent Probst
,
Arthur Wilde
,
Jean-Jacques Schott
(1)
,
Richard Redon
(1)
,
Connie Bezzina
(10)
1
ITX-lab -
ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
2 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
3 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
4 LTSI - Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image
5 Nantes Univ - SFR François Bonamy - Structure fédérative de recherche François Bonamy
6 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
7 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
8 ICAN - Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
9 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
10 Amsterdam UMC - Amsterdam University Medical Center
2 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
3 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
4 LTSI - Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image
5 Nantes Univ - SFR François Bonamy - Structure fédérative de recherche François Bonamy
6 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
7 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
8 ICAN - Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
9 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
10 Amsterdam UMC - Amsterdam University Medical Center
Julien Barc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766598
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Rafik Tadros
- Fonction : Auteur
- PersonId : 792071
- ORCID : 0000-0002-1472-0258
Charlotte Glinge
- Fonction : Auteur
David Chiang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 823256
- ORCID : 0000-0002-5883-6383
Mariam Jouni
- Fonction : Auteur
Floriane Simonet
- Fonction : Auteur
Sean Jurgens
- Fonction : Auteur
- PersonId : 823257
- ORCID : 0000-0002-1605-9782
Manon Baudic
- Fonction : Auteur
Michele Nicastro
- Fonction : Auteur
- PersonId : 823258
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Franck Potet
- Fonction : Auteur
Joost Offerhaus
- Fonction : Auteur
Roddy Walsh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802640
- ORCID : 0000-0001-5092-8825
Seung Hoan Choi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774432
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Arie Verkerk
- Fonction : Auteur
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Yuka Mizusawa
- Fonction : Auteur
Soraya Anys
- Fonction : Auteur
Damien Minois
- Fonction : Auteur
Marine Arnaud
- Fonction : Auteur
Yanushi Wijeyeratne
- Fonction : Auteur
Alison Muir
- Fonction : Auteur
Michael Papadakis
- Fonction : Auteur
Silvia Castelletti
- Fonction : Auteur
Margherita Torchio
- Fonction : Auteur
Cristina Gil Ortuño
- Fonction : Auteur
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Javier Lacunza
- Fonction : Auteur
Daniela Giachino
- Fonction : Auteur
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Natascia Cerrato
- Fonction : Auteur
Oscar Campuzano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769111
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Sonia van Dooren
- Fonction : Auteur
Aurélie Thollet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769056
- IdRef : 171596455
Florence Kyndt
- Fonction : Auteur
Andrea Mazzanti
- Fonction : Auteur
Nicolas Clémenty
- Fonction : Auteur
Arnaud Bisson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767475
- ORCID : 0000-0002-3449-1800
Anniek Corveleyn
- Fonction : Auteur
Birgit Stallmeyer
- Fonction : Auteur
Sven Dittmann
- Fonction : Auteur
Johan Saenen
- Fonction : Auteur
Antoine Noël
- Fonction : Auteur
Shohreh Honarbakhsh
- Fonction : Auteur
Boris Rudic
- Fonction : Auteur
Halim Marzak
- Fonction : Auteur
Matthew Rowe
- Fonction : Auteur
Claire Federspiel
- Fonction : Auteur
Sophie Le Page
- Fonction : Auteur
Leslie Placide
- Fonction : Auteur
Antoine Milhem
- Fonction : Auteur
Hector Barajas-Martinez
- Fonction : Auteur
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Britt-Maria Beckmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 823259
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Ingrid Krapels
- Fonction : Auteur
Johannes Steinfurt
- Fonction : Auteur
Bo Gregers Winkel
- Fonction : Auteur
Reza Jabbari
- Fonction : Auteur
Moore Shoemaker
- Fonction : Auteur
Bas Boukens
- Fonction : Auteur
Doris Škorić-Milosavljević
- Fonction : Auteur
Hennie Bikker
- Fonction : Auteur
Federico Manevy
- Fonction : Auteur
Peter Lichtner
- Fonction : Auteur
Marta Ribasés
- Fonction : Auteur
Thomas Meitinger
- Fonction : Auteur
Martina Müller-Nurasyid
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773566
- ORCID : 0000-0003-3793-5910
Konstantin Strauch
- Fonction : Auteur
Annette Peters
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764072
- ORCID : 0000-0001-6645-0985
Holger Schulz
- Fonction : Auteur
Lars Schwettmann
- Fonction : Auteur
Reiner Leidl
- Fonction : Auteur
Margit Heier
- Fonction : Auteur
Jan Veldink
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802642
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Leonard van den Berg
- Fonction : Auteur
Philip van Damme
- Fonction : Auteur
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Daniele Cusi
- Fonction : Auteur
Chiara Lanzani
- Fonction : Auteur
Sidwell Rigade
- Fonction : Auteur
Estelle Baron
- Fonction : Auteur
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Stéphanie Bonnaud
- Fonction : Auteur
Simon Lecointe
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Audrey Donnart
- Fonction : Auteur
Hervé Le Marec
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Stéphanie Chatel
- Fonction : Auteur
Matilde Karakachoff
- Fonction : Auteur
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Stéphane Bézieau
- Fonction : Auteur
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Barry London
- Fonction : Auteur
Jacob Tfelt-Hansen
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Dan Roden
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Katja Odening
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Marina Cerrone
- Fonction : Auteur
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Paul Volders
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Gabriel Laurent
- Fonction : Auteur
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Charles Antzelevitch
- Fonction : Auteur
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Alain Al Arnaout
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Jean-Marc Dupuis
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Jean Luc Pasquié
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Olivier Billon
- Fonction : Auteur
Jason Roberts
- Fonction : Auteur
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Laurence Jesel
- Fonction : Auteur
Martin Borggrefe
- Fonction : Auteur
Pier Lambiase
- Fonction : Auteur
Jacques Mansourati
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765861
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Bart Loeys
- Fonction : Auteur
Antoine Leenhardt
- Fonction : Auteur
Philippe Maury
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764669
- ORCID : 0000-0002-4800-1841
- IdRef : 174165412
Eric Schulze-Bahr
- Fonction : Auteur
Tomas Robyns
- Fonction : Auteur
Jeroen Breckpot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798925
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Dominique Babuty
- Fonction : Auteur
Silvia Priori
- Fonction : Auteur
Carlo Napolitano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761806
- ORCID : 0000-0002-7643-4628
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- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
- PersonId : 762490
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Jean Philippe Darmon
- Fonction : Auteur
François Wiart
- Fonction : Auteur
Carlo de Asmundis
- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
- PersonId : 802641
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- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
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Lia Crotti
- Fonction : Auteur
Pascal Mckeown
- Fonction : Auteur
- PersonId : 823261
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Sanjay Sharma
- Fonction : Auteur
Elijah Behr
- Fonction : Auteur
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Michel Haissaguerre
- Fonction : Auteur
Frédéric Sacher
- Fonction : Auteur
Hanno Tan
- Fonction : Auteur
Carol Remme
- Fonction : Auteur
Pieter Postema
- Fonction : Auteur
Mario Delmar
- Fonction : Auteur
Patrick Ellinor
- Fonction : Auteur
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Steven Lubitz
- Fonction : Auteur
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Jean-Baptiste Gourraud
- Fonction : Auteur
Michael Tanck
- Fonction : Auteur
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Calum Macrae
- Fonction : Auteur
Paul Burridge
- Fonction : Auteur
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Christian Dina
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Vincent Probst
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Richard Redon
- Fonction : Auteur
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Connie Bezzina
- Fonction : Auteur
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Résumé
Brugada syndrome (BrS) is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. With the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with BrS and 10,001 controls, and identified 21 association signals at 12 loci (10 new). Single nucleotide polymorphism (SNP)-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient subgroups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of BrS pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a new underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of BrS and provide new insights into its molecular underpinnings.
Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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