Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility
2 AMC - Academic Medical Center - Academisch Medisch Centrum [Amsterdam]
3 UvA - Universiteit van Amsterdam = University of Amsterdam
4 BU - Boston University [Boston]
5 Amsterdam UMC - Amsterdam University Medical Centers
6 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
7 ERN GUARD-Heart - European Reference Network for Rare, Low Prevalence, and Complex Diseases of the Heart
8 Belfast Health and Social Care Trust
9 St George’s University Hospitals
10 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
11 LTSI - Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image
12 Nantes Univ - SFR François Bonamy - Structure fédérative de recherche François Bonamy
13 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
14 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
15 Service de cardiologie [Strasbourg]
16 NanoRegMed - Nanomédecine Régénérative
17 CHU - BREST - Hôpital de la Cavale Blanche - CHRU Brest
18 ORPHY (EA 4324) - Optimisation des régulations physiologiques
19 ICAN - Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
20 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
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Résumé
Brugada syndrome (BrS) is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. With the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with BrS and 10,001 controls, and identified 21 association signals at 12 loci (10 new). Single nucleotide polymorphism (SNP)-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient subgroups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of BrS pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a new underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of BrS and provide new insights into its molecular underpinnings.
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