Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing
B. W. Kunkle
(1)
,
B. Grenier-Boley
(2, 3)
,
R. Sims
(4, 5)
,
J. C. Bis
(6)
,
V. Damotte
(2, 3)
,
A. C. Naj
(7)
,
A. Boland
(8)
,
M. Vronskaya
(7)
,
S. J. van Der Lee
(9)
,
A. Amlie-Wolf
(7)
,
C. Bellenguez
,
A. Frizatti
,
V. Chouraki
,
E. R. Martin
,
K. Sleegers
,
N. Badarinarayan
,
J. Jakobsdottir
,
K. L. Hamilton-Nelson
,
S. Moreno-Grau
,
R. Olaso
,
R. Raybould
,
Y. Chen
,
A. B. Kuzma
,
M. Hiltunen
,
T. Morgan
,
S. Ahmad
,
B. N. Vardarajan
,
J. Epelbaum
,
P. Hoffmann
,
M. Boada
,
G. W. Beecham
,
J. G. Garnier
,
D. Harold
,
A. L. Fitzpatrick
,
O. Valladares
,
M. L. Moutet
,
A. Gerrish
,
L. Qu
,
D. Bacq
,
N. Denning
,
X. Jian
,
Y. Zhao
,
M. del Zompo
,
N. C. Fox
,
S. H. Choi
,
I. Mateo
,
J. T. Hughes
,
H. H. Adams
,
J. Malamon
,
F. Sanchez-Garcia
,
Y. Patel
,
J. A. Brody
,
B. A. Dombroski
,
M. C. D. Naranjo
,
M. Daniilidou
,
G. Eiriksdottir
,
S. Mukherjee
,
D. Wallon
,
J. Uphill
,
T. Aspelund
,
L. B. Cantwell
,
F. Garzia
,
D. Galimberti
,
E. Hofer
,
M. Butkiewicz
,
B. Fin
,
E. Scarpini
,
C. Sarnowski
,
W. S. Bush
,
S. Meslage
,
J. Kornhuber
,
C. C. White
,
Y. Song
,
R. C. Barber
,
S. Engelborghs
,
S. Sordon
,
D. Voijnovic
,
P. M. Adams
,
R. Vandenberghe
,
M. Mayhaus
,
L. A. Cupples
,
M. S. Albert
,
P. P. de Deyn
,
W. Gu
,
J. J. Himali
,
D. Beekly
,
A. Squassina
,
A. M. Hartmann
,
A. Orellana
,
D. Blacker
,
E. Rodriguez-Rodriguez
,
S. Lovestone
,
M. E. Garcia
,
R. S. Doody
,
C. Munoz-Fernadez
,
R. Sussams
,
H. Lin
,
T. J. Fairchild
,
Y. A. Benito
,
C. Holmes
,
H. Karamujic-Comic
,
M. P. Frosch
,
H. Thonberg
,
W. Maier
,
G. Roschupkin
,
B. Ghetti
,
V. Giedraitis
,
A. Kawalia
,
S. Li
,
R. M. Huebinger
,
L. Kilander
,
S. Moebus
,
I. Hernandez
,
M. I. Kamboh
,
R. Brundin
,
J. Turton
,
Q. Yang
,
M. J. Katz
,
L. Concari
,
J. Lord
,
A. S. Beiser
,
C. D. Keene
,
S. Helisalmi
,
I. Kloszewska
,
W. A. Kukull
,
A. M. Koivisto
,
A. Lynch
,
L. Tarraga
,
E. B. Larson
,
A. Haapasalo
,
B. Lawlor
,
T. H. Mosley
,
R. B. Lipton
,
V. Solfrizzi
,
M. Gill
,
W. T. Jr. Longstreth
,
T. J. Montine
,
V. Frisardi
,
M. Diez-Fairen
,
F. Rivadeneira
,
R. C. Petersen
,
V. Deramecourt
,
I. Alvarez
,
F. Salani
,
A. Ciaramella
,
E. Boerwinkle
,
E. M. Reiman
,
N. Fievet
,
J. I. Rotter
,
J. S. Reisch
,
O. Hanon
,
C. Cupidi
,
A. G. Andre Uitterlinden
,
D. R. Royall
,
Carole Dufouil
(10)
,
R. G. Maletta
,
I. de Rojas
,
M. Sano
,
A. Brice
,
R. Cecchetti
,
P. S. George-Hyslop
,
K. Ritchie
,
M. Tsolaki
,
D. W. Tsuang
,
B. Dubois
,
D. Craig
,
C. K. Wu
,
H. Soininen
,
D. Avramidou
,
R. L. Albin
,
L. Fratiglioni
,
A. Germanou
,
L. G. Apostolova
,
L. Keller
,
M. Koutroumani
,
S. E. Arnold
,
F. Panza
,
O. Gkatzima
,
S. Asthana
,
D. Hannequin
,
P. Whitehead
,
C. S. Atwood
,
P. Caffarra
,
H. Hampel
,
I. Quintela
,
A. Carracedo
,
L. Lannfelt
,
D. C. Rubinsztein
,
L. L. Barnes
,
F. Pasquier
,
L. Frolich
,
S. Barral
,
B. Mcguinness
,
T. G. Beach
,
J. A. Johnston
,
J. T. Becker
,
P. Passmore
,
E. H. Bigio
,
J. M. Schott
,
T. D. Bird
,
J. D. Warren
,
B. F. Boeve
,
M. K. Lupton
,
J. D. Bowen
,
P. Proitsi
,
A. Boxer
,
J. F. Powell
,
J. R. Burke
,
J. S. K. Kauwe
,
J. M. Burns
,
M. Mancuso
,
J. D. Buxbaum
,
U. Bonuccelli
,
N. J. Cairns
,
A. Mcquillin
,
C. Cao
,
G. Livingston
,
C. S. Carlson
,
N. J. Bass
,
C. M. Carlsson
,
J. Hardy
,
R. M. Carney
,
J. Bras
,
M. M. Carrasquillo
,
R. Guerreiro
,
M. Allen
,
H. C. Chui
,
E. Fisher
,
C. Masullo
,
E. A. Crocco
,
C. Decarli
,
G. Bisceglio
,
M. Dick
,
L. Ma
,
R. Duara
,
N. R. Graff-Radford
,
D. A. Evans
,
A. Hodges
,
K. M. Faber
,
M. Scherer
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K. B. Fallon
,
M. Riemenschneider
,
D. W. Fardo
,
R. Heun
,
M. R. Farlow
,
H. Kolsch
,
S. Ferris
,
M. Leber
,
T. M. Foroud
,
I. Heuser
,
D. R. Galasko
,
I. Giegling
,
M. Gearing
,
M. Hull
,
D. H. Geschwind
,
J. R. Gilbert
,
R. C. Green
,
K. Mayo
,
J. H. Growdon
,
T. Feulner
,
R. L. Hamilton
,
L. E. Harrell
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D. Drichel
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L. S. Honig
,
T. D. Cushion
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M. J. Huentelman
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P. Hollingworth
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C. M. Hulette
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B. T. Hyman
,
R. Marshall
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G. P. Jarvik
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A. Meggy
,
E. Abner
,
G. E. Menzies
,
L. W. Jin
,
G. Leonenko
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L. M. Real
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G. R. Jun
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C. T. Baldwin
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D. Grozeva
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A. Karydas
,
G. Russo
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J. A. Kaye
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R. Kim
,
F. Jessen
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B. Vellas
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J. H. Kramer
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E. Vardy
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F. M. Laferla
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K. H. Jockel
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M. Dichgans
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J. B. Leverenz
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D. Mann
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A. I. Levey
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S. Pickering-Brown
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A. P. Lieberman
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N. Klopp
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K. L. Lunetta
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H. E. Wichmann
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C. G. Lyketsos
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K. Morgan
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D. C. Marson
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K. Brown
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C. Medway
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D. C. Mash
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M. M. Nothen
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E. Masliah
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B. L. Miller
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S. Riedel-Heller
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C. A. Miller
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A. Al-Chalabi
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J. C. Morris
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C. E. Shaw
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J. M. Olichney
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V. Alvarez
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J. E. Parisi
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A. B. Singleton
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H. L. Paulson
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W. R. Perry
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S. Mead
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D. H. Cribbs
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M. Rossor
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N. S. Ryan
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W. W. Poon
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B. Nacmias
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H. Potter
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S. Sorbi
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J. F. Quinn
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E. Sacchinelli
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A. Raj
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G. Spalletta
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M. Raskind
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C. Caltagirone
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P. Bossu
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M. D. Orfei
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B. Reisberg
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R. Clarke
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C. Reitz
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J. M. Ringman
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D. Warden
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E. D. Roberson
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G. Wilcock
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E. Rogaeva
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A. C. Bruni
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H. J. Rosen
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M. Gallo
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R. N. Rosenberg
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Y. Ben-Shlomo
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M. A. Sager
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P. Mecocci
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A. J. Saykin
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P. Pastor
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M. L. Cuccaro
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J. M. Vance
,
J. A. Schneider
,
L. S. Schneider
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S. Slifer
,
W. W. Seeley
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A. V. Smith
,
J. A. Sonnen
,
S. Spina
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R. A. Stern
,
R. H. Swerdlow
,
M. Tang
,
R. E. Tanzi
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J. Q. Trojanowski
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J. C. Troncoso
,
V. M. van Deerlin
,
L. J. van Eldik
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H. V. Vinters
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J. P. Vonsattel
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S. Weintraub
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K. A. Welsh-Bohmer
,
K. C. Wilhelmsen
,
J. Williamson
,
T. S. Wingo
,
R. L. Woltjer
,
C. B. Wright
,
C. E. Yu
,
L. Yu
,
Y. Saba
,
Consortium Alzheimer Disease Genetics
,
Initiative European Alzheimer'S Disease
,
Heart Cohorts For
,
Consortium Aging Research In Genomic Epidemiology
,
Polygenic Genetic Environmental Risk In Ad/defining Genetic
,
Consortium Environmental Risk For Alzheimer'S Disease
,
A. Pilotto
,
M. J. Bullido
,
O. Peters
,
P. K. Crane
,
D. Bennett
,
P. Bosco
,
E. Coto
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V. Boccardi
,
P. L. de Jager
,
A. Lleo
,
N. Warner
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O. L. Lopez
,
M. Ingelsson
,
P. Deloukas
,
C. Cruchaga
,
C. Graff
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R. Gwilliam
,
M. Fornage
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A. M. Goate
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P. Sanchez-Juan
,
P. G. Kehoe
,
N. Amin
,
N. Ertekin-Taner
,
C. Berr
,
S. Debette
,
S. Love
,
L. J. Launer
,
S. G. Younkin
,
Jean-Francois Dartigues
,
C. Corcoran
,
M. A. Ikram
,
D. W. Dickson
,
G. Nicolas
,
D. Campion
,
J. Tschanz
,
H. Schmidt
,
H. Hakonarson
,
J. Clarimon
,
R. Munger
,
R. Schmidt
,
L. A. Farrer
,
C. van Broeckhoven
,
C. O' Donovan M
,
A. L. Destefano
,
L. Jones
,
J. L. Haines
,
J. F. Deleuze
,
M. J. Owen
,
V. Gudnason
,
R. Mayeux
,
V. Escott-Price
,
B. M. Psaty
,
A. Ramirez
,
L. S. Wang
,
A. Ruiz
,
C. M. van Duijn
,
P. A. Holmans
,
S. Seshadri
,
J. Williams
,
P. Amouyel
,
G. D. Schellenberg
,
J. C. Lambert
(2)
,
M. A. Pericak-Vance
1
UMMSM -
University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine
2 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
3 Institut Pasteur de Lille
4 MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics
5 Cardiff University
6 University of Mary Washington
7 University of Pennsylvania
8 Université Paris-Saclay
9 Erasmus MC - Erasmus University Medical Center [Rotterdam]
10 BPH - Bordeaux population health
2 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
3 Institut Pasteur de Lille
4 MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics
5 Cardiff University
6 University of Mary Washington
7 University of Pennsylvania
8 Université Paris-Saclay
9 Erasmus MC - Erasmus University Medical Center [Rotterdam]
10 BPH - Bordeaux population health
C. Bellenguez
- Fonction : Auteur
A. Frizatti
- Fonction : Auteur
V. Chouraki
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E. R. Martin
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K. Sleegers
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N. Badarinarayan
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J. Jakobsdottir
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K. L. Hamilton-Nelson
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S. Moreno-Grau
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R. Olaso
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- PersonId : 774936
- ORCID : 0000-0001-7631-9657
R. Raybould
- Fonction : Auteur
Y. Chen
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A. B. Kuzma
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M. Hiltunen
- Fonction : Auteur
T. Morgan
- Fonction : Auteur
S. Ahmad
- Fonction : Auteur
B. N. Vardarajan
- Fonction : Auteur
J. Epelbaum
- Fonction : Auteur
P. Hoffmann
- Fonction : Auteur
M. Boada
- Fonction : Auteur
G. W. Beecham
- Fonction : Auteur
J. G. Garnier
- Fonction : Auteur
D. Harold
- Fonction : Auteur
A. L. Fitzpatrick
- Fonction : Auteur
O. Valladares
- Fonction : Auteur
M. L. Moutet
- Fonction : Auteur
A. Gerrish
- Fonction : Auteur
L. Qu
- Fonction : Auteur
D. Bacq
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N. Denning
- Fonction : Auteur
X. Jian
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Y. Zhao
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M. del Zompo
- Fonction : Auteur
N. C. Fox
- Fonction : Auteur
S. H. Choi
- Fonction : Auteur
I. Mateo
- Fonction : Auteur
J. T. Hughes
- Fonction : Auteur
H. H. Adams
- Fonction : Auteur
J. Malamon
- Fonction : Auteur
F. Sanchez-Garcia
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Y. Patel
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J. A. Brody
- Fonction : Auteur
B. A. Dombroski
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M. C. D. Naranjo
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M. Daniilidou
- Fonction : Auteur
G. Eiriksdottir
- Fonction : Auteur
S. Mukherjee
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D. Wallon
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J. Uphill
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T. Aspelund
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L. B. Cantwell
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F. Garzia
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D. Galimberti
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E. Hofer
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M. Butkiewicz
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B. Fin
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E. Scarpini
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C. Sarnowski
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W. S. Bush
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S. Meslage
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J. Kornhuber
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C. C. White
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Y. Song
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R. C. Barber
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S. Engelborghs
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S. Sordon
- Fonction : Auteur
D. Voijnovic
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P. M. Adams
- Fonction : Auteur
R. Vandenberghe
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L. A. Cupples
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W. Gu
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J. J. Himali
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D. Beekly
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A. Squassina
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A. M. Hartmann
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A. Orellana
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D. Blacker
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E. Rodriguez-Rodriguez
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S. Lovestone
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M. E. Garcia
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- ORCID : 0000-0002-5654-1194
M. I. Kamboh
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J. Turton
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Q. Yang
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G. D. Schellenberg
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M. A. Pericak-Vance
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Résumé
Risk for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the most prevalent dementia, is partially driven by genetics. To identify LOAD risk loci, we performed a large genome-wide association meta-analysis of clinically diagnosed LOAD (94,437 individuals). We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify five new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, and WWOX), two of which (ADAM10, ACE) were identified in a recent genome-wide association (GWAS)-by-familial-proxy of Alzheimer's or dementia. Fine-mapping of the human leukocyte antigen (HLA) region confirms the neurological and immune-mediated disease haplotype HLA-DR15 as a risk factor for LOAD. Pathway analysis implicates immunity, lipid metabolism, tau binding proteins, and amyloid precursor protein (APP) metabolism, showing that genetic variants affecting APP and Abeta processing are associated not only with early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease but also with LOAD. Analyses of risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10(-7)), indicating that additional rare variants remain to be identified. We also identify important genetic correlations between LOAD and traits such as family history of dementia and education.
Domaines
Santé publique et épidémiologieFormat du dépôt | Notice |
---|---|
Type de dépôt | Article dans une revue |
Titre |
en
Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing
|
Résumé |
en
Risk for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the most prevalent dementia, is partially driven by genetics. To identify LOAD risk loci, we performed a large genome-wide association meta-analysis of clinically diagnosed LOAD (94,437 individuals). We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify five new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, and WWOX), two of which (ADAM10, ACE) were identified in a recent genome-wide association (GWAS)-by-familial-proxy of Alzheimer's or dementia. Fine-mapping of the human leukocyte antigen (HLA) region confirms the neurological and immune-mediated disease haplotype HLA-DR15 as a risk factor for LOAD. Pathway analysis implicates immunity, lipid metabolism, tau binding proteins, and amyloid precursor protein (APP) metabolism, showing that genetic variants affecting APP and Abeta processing are associated not only with early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease but also with LOAD. Analyses of risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10(-7)), indicating that additional rare variants remain to be identified. We also identify important genetic correlations between LOAD and traits such as family history of dementia and education.
|
Auteur(s) |
B. W. Kunkle
1
, B. Grenier-Boley
2, 3
, R. Sims
4, 5
, J. C. Bis
6
, V. Damotte
2, 3
, A. C. Naj
7
, A. Boland
8
, M. Vronskaya
7
, S. J. van Der Lee
9
, A. Amlie-Wolf
7
, C. Bellenguez
, A. Frizatti
, V. Chouraki
, E. R. Martin
, K. Sleegers
, N. Badarinarayan
, J. Jakobsdottir
, K. L. Hamilton-Nelson
, S. Moreno-Grau
, R. Olaso
, R. Raybould
, Y. Chen
, A. B. Kuzma
, M. Hiltunen
, T. Morgan
, S. Ahmad
, B. N. Vardarajan
, J. Epelbaum
, P. Hoffmann
, M. Boada
, G. W. Beecham
, J. G. Garnier
, D. Harold
, A. L. Fitzpatrick
, O. Valladares
, M. L. Moutet
, A. Gerrish
, L. Qu
, D. Bacq
, N. Denning
, X. Jian
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, M. del Zompo
, N. C. Fox
, S. H. Choi
, I. Mateo
, J. T. Hughes
, H. H. Adams
, J. Malamon
, F. Sanchez-Garcia
, Y. Patel
, J. A. Brody
, B. A. Dombroski
, M. C. D. Naranjo
, M. Daniilidou
, G. Eiriksdottir
, S. Mukherjee
, D. Wallon
, J. Uphill
, T. Aspelund
, L. B. Cantwell
, F. Garzia
, D. Galimberti
, E. Hofer
, M. Butkiewicz
, B. Fin
, E. Scarpini
, C. Sarnowski
, W. S. Bush
, S. Meslage
, J. Kornhuber
, C. C. White
, Y. Song
, R. C. Barber
, S. Engelborghs
, S. Sordon
, D. Voijnovic
, P. M. Adams
, R. Vandenberghe
, M. Mayhaus
, L. A. Cupples
, M. S. Albert
, P. P. de Deyn
, W. Gu
, J. J. Himali
, D. Beekly
, A. Squassina
, A. M. Hartmann
, A. Orellana
, D. Blacker
, E. Rodriguez-Rodriguez
, S. Lovestone
, M. E. Garcia
, R. S. Doody
, C. Munoz-Fernadez
, R. Sussams
, H. Lin
, T. J. Fairchild
, Y. A. Benito
, C. Holmes
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, M. P. Frosch
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, G. Roschupkin
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, V. Giedraitis
, A. Kawalia
, S. Li
, R. M. Huebinger
, L. Kilander
, S. Moebus
, I. Hernandez
, M. I. Kamboh
, R. Brundin
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, A. M. Koivisto
, A. Lynch
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, E. B. Larson
, A. Haapasalo
, B. Lawlor
, T. H. Mosley
, R. B. Lipton
, V. Solfrizzi
, M. Gill
, W. T. Jr. Longstreth
, T. J. Montine
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, M. Diez-Fairen
, F. Rivadeneira
, R. C. Petersen
, V. Deramecourt
, I. Alvarez
, F. Salani
, A. Ciaramella
, E. Boerwinkle
, E. M. Reiman
, N. Fievet
, J. I. Rotter
, J. S. Reisch
, O. Hanon
, C. Cupidi
, A. G. Andre Uitterlinden
, D. R. Royall
, Carole Dufouil
10
, R. G. Maletta
, I. de Rojas
, M. Sano
, A. Brice
, R. Cecchetti
, P. S. George-Hyslop
, K. Ritchie
, M. Tsolaki
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, B. Dubois
, D. Craig
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, H. Soininen
, D. Avramidou
, R. L. Albin
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, O. Gkatzima
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, F. Pasquier
, L. Frolich
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, B. Mcguinness
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, M. Dick
, L. Ma
, R. Duara
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, D. A. Evans
, A. Hodges
, K. M. Faber
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, K. B. Fallon
, M. Riemenschneider
, D. W. Fardo
, R. Heun
, M. R. Farlow
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, M. Leber
, T. M. Foroud
, I. Heuser
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, J. H. Kramer
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, F. M. Laferla
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, P. Bossu
, M. D. Orfei
, B. Reisberg
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, Initiative European Alzheimer'S Disease
, Heart Cohorts For
, Consortium Aging Research In Genomic Epidemiology
, Polygenic Genetic Environmental Risk In Ad/defining Genetic
, Consortium Environmental Risk For Alzheimer'S Disease
, A. Pilotto
, M. J. Bullido
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, D. W. Dickson
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, J. Tschanz
, H. Schmidt
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, J. Clarimon
, R. Munger
, R. Schmidt
, L. A. Farrer
, C. van Broeckhoven
, C. O' Donovan M
, A. L. Destefano
, L. Jones
, J. L. Haines
, J. F. Deleuze
, M. J. Owen
, V. Gudnason
, R. Mayeux
, V. Escott-Price
, B. M. Psaty
, A. Ramirez
, L. S. Wang
, A. Ruiz
, C. M. van Duijn
, P. A. Holmans
, S. Seshadri
, J. Williams
, P. Amouyel
, G. D. Schellenberg
, J. C. Lambert
2
, M. A. Pericak-Vance
1
UMMSM -
University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine
( 116558 )
- Miami, Florida, USA
- États-Unis
2
RID-AGE -
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
( 523045 )
- Institut Pasteur de Lille -
1 rue du prof. Calmette -
BP 245 -
59019 Lille Cedex
- France
3
Institut Pasteur de Lille
( 300166 )
- 1 Rue du Professeur Calmette - Lille Cedex - 59019
- France
4
MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics
( 171643 )
- Henry Wellcome Building, School of Medicine, Heath Park, Cardiff
- Royaume-Uni
5
Cardiff University
( 303638 )
- Cardiff
Wales
CF10 3AT
- Royaume-Uni
6
University of Mary Washington
( 435567 )
- 1301 College Avenue Fredericksburg, Virginia 22401
- États-Unis
7
University of Pennsylvania
( 115889 )
- 3451 Walnut Street, Philadelphia, PA 19104 | 215-898-5000
- États-Unis
8
Université Paris-Saclay
( 419361 )
- Bâtiment Bréguet, 3 Rue Joliot Curie 2e ét, 91190 Gif-sur-Yvette
- France
9
Erasmus MC -
Erasmus University Medical Center [Rotterdam]
( 308157 )
- Rotterdam
- Pays-Bas
10
BPH -
Bordeaux population health
( 476572 )
- Université de Bordeaux - Case 11 - 146 rue Léo Saignat 33076 Bordeaux cedex
- France
|
Vulgarisation |
Non
|
Audience |
Internationale
|
Volume |
51
|
Numéro |
3
|
Page/Identifiant |
414-430
|
Date de publication |
2019
|
Comité de lecture |
Oui
|
Nom de la revue |
|
Langue du document |
Anglais
|
Domaine(s) |
|
Projet(s) ANR |
|
Mots-clés |
en
SEPIA, FR, VINTAGE
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DOI | 10.1038/s41588-019-0358-2 |
Pubmed Id | 30820047 |
PubMed Central | PMC6463297 |
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