Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing
B. W. Kunkle
,
B. Grenier-Boley
,
R. Sims
,
J. C. Bis
,
V. Damotte
,
A. C. Naj
,
A. Boland
,
M. Vronskaya
,
S. J. van Der Lee
,
A. Amlie-Wolf
,
C. Bellenguez
,
A. Frizatti
,
V. Chouraki
,
E. R. Martin
,
K. Sleegers
,
N. Badarinarayan
,
J. Jakobsdottir
,
K. L. Hamilton-Nelson
,
S. Moreno-Grau
,
R. Olaso
,
R. Raybould
,
Y. Chen
,
A. B. Kuzma
,
M. Hiltunen
,
T. Morgan
,
S. Ahmad
,
B. N. Vardarajan
,
J. Epelbaum
,
P. Hoffmann
,
M. Boada
,
G. W. Beecham
,
J. G. Garnier
,
D. Harold
,
A. L. Fitzpatrick
,
O. Valladares
,
M. L. Moutet
,
A. Gerrish
,
L. Qu
,
D. Bacq
,
N. Denning
,
X. Jian
,
Y. Zhao
,
M. del Zompo
,
N. C. Fox
,
S. H. Choi
,
I. Mateo
,
J. T. Hughes
,
H. H. Adams
,
J. Malamon
,
F. Sanchez-Garcia
,
Y. Patel
,
J. A. Brody
,
B. A. Dombroski
,
M. C. D. Naranjo
,
M. Daniilidou
,
G. Eiriksdottir
,
S. Mukherjee
,
D. Wallon
,
J. Uphill
,
T. Aspelund
,
L. B. Cantwell
,
F. Garzia
,
D. Galimberti
,
E. Hofer
,
M. Butkiewicz
,
B. Fin
,
E. Scarpini
,
C. Sarnowski
,
W. S. Bush
,
S. Meslage
,
J. Kornhuber
,
C. C. White
,
Y. Song
,
R. C. Barber
,
S. Engelborghs
,
S. Sordon
,
D. Voijnovic
,
P. M. Adams
,
R. Vandenberghe
,
M. Mayhaus
,
L. A. Cupples
,
M. S. Albert
,
P. P. de Deyn
,
W. Gu
,
J. J. Himali
,
D. Beekly
,
A. Squassina
,
A. M. Hartmann
,
A. Orellana
,
D. Blacker
,
E. Rodriguez-Rodriguez
,
S. Lovestone
,
M. E. Garcia
,
R. S. Doody
,
C. Munoz-Fernadez
,
R. Sussams
,
H. Lin
,
T. J. Fairchild
,
Y. A. Benito
,
C. Holmes
,
H. Karamujic-Comic
,
M. P. Frosch
,
H. Thonberg
,
W. Maier
,
G. Roschupkin
,
B. Ghetti
,
V. Giedraitis
,
A. Kawalia
,
S. Li
,
R. M. Huebinger
,
L. Kilander
,
S. Moebus
,
I. Hernandez
,
M. I. Kamboh
,
R. Brundin
,
J. Turton
,
Q. Yang
,
M. J. Katz
,
L. Concari
,
J. Lord
,
A. S. Beiser
,
C. D. Keene
,
S. Helisalmi
,
I. Kloszewska
,
W. A. Kukull
,
A. M. Koivisto
,
A. Lynch
,
L. Tarraga
,
E. B. Larson
,
A. Haapasalo
,
B. Lawlor
,
T. H. Mosley
,
R. B. Lipton
,
V. Solfrizzi
,
M. Gill
,
W. T. Jr. Longstreth
,
T. J. Montine
,
V. Frisardi
,
M. Diez-Fairen
,
F. Rivadeneira
,
R. C. Petersen
,
V. Deramecourt
,
I. Alvarez
,
F. Salani
,
A. Ciaramella
,
E. Boerwinkle
,
E. M. Reiman
,
N. Fievet
,
J. I. Rotter
,
J. S. Reisch
,
O. Hanon
,
C. Cupidi
,
A. G. Andre Uitterlinden
,
D. R. Royall
,
Carole Dufouil
(1)
,
R. G. Maletta
,
I. de Rojas
,
M. Sano
,
A. Brice
,
R. Cecchetti
,
P. S. George-Hyslop
,
K. Ritchie
,
M. Tsolaki
,
D. W. Tsuang
,
B. Dubois
,
D. Craig
,
C. K. Wu
,
H. Soininen
,
D. Avramidou
,
R. L. Albin
,
L. Fratiglioni
,
A. Germanou
,
L. G. Apostolova
,
L. Keller
,
M. Koutroumani
,
S. E. Arnold
,
F. Panza
,
O. Gkatzima
,
S. Asthana
,
D. Hannequin
,
P. Whitehead
,
C. S. Atwood
,
P. Caffarra
,
H. Hampel
,
I. Quintela
,
A. Carracedo
,
L. Lannfelt
,
D. C. Rubinsztein
,
L. L. Barnes
,
F. Pasquier
,
L. Frolich
,
S. Barral
,
B. Mcguinness
,
T. G. Beach
,
J. A. Johnston
,
J. T. Becker
,
P. Passmore
,
E. H. Bigio
,
J. M. Schott
,
T. D. Bird
,
J. D. Warren
,
B. F. Boeve
,
M. K. Lupton
,
J. D. Bowen
,
P. Proitsi
,
A. Boxer
,
J. F. Powell
,
J. R. Burke
,
J. S. K. Kauwe
,
J. M. Burns
,
M. Mancuso
,
J. D. Buxbaum
,
U. Bonuccelli
,
N. J. Cairns
,
A. Mcquillin
,
C. Cao
,
G. Livingston
,
C. S. Carlson
,
N. J. Bass
,
C. M. Carlsson
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J. Hardy
,
R. M. Carney
,
J. Bras
,
M. M. Carrasquillo
,
R. Guerreiro
,
M. Allen
,
H. C. Chui
,
E. Fisher
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C. Masullo
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E. A. Crocco
,
C. Decarli
,
G. Bisceglio
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M. Dick
,
L. Ma
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R. Duara
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N. R. Graff-Radford
,
D. A. Evans
,
A. Hodges
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K. M. Faber
,
M. Scherer
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K. B. Fallon
,
M. Riemenschneider
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D. W. Fardo
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R. Heun
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M. R. Farlow
,
H. Kolsch
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S. Ferris
,
M. Leber
,
T. M. Foroud
,
I. Heuser
,
D. R. Galasko
,
I. Giegling
,
M. Gearing
,
M. Hull
,
D. H. Geschwind
,
J. R. Gilbert
,
R. C. Green
,
K. Mayo
,
J. H. Growdon
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T. Feulner
,
R. L. Hamilton
,
L. E. Harrell
,
D. Drichel
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L. S. Honig
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T. D. Cushion
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M. J. Huentelman
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P. Hollingworth
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G. P. Jarvik
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E. Abner
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G. E. Menzies
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L. W. Jin
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L. M. Real
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G. R. Jun
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C. T. Baldwin
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D. Grozeva
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A. Karydas
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G. Russo
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J. A. Kaye
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R. Kim
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F. Jessen
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N. W. Kowall
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B. Vellas
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J. H. Kramer
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E. Vardy
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F. M. Laferla
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K. H. Jockel
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J. J. Lah
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M. Dichgans
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J. B. Leverenz
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D. Mann
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A. I. Levey
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S. Pickering-Brown
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A. P. Lieberman
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N. Klopp
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K. L. Lunetta
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H. E. Wichmann
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C. G. Lyketsos
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K. Morgan
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D. C. Marson
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K. Brown
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F. Martiniuk
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C. Medway
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D. C. Mash
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M. M. Nothen
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E. Masliah
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N. M. Hooper
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W. C. Mccormick
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J. Gallacher
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A. C. Mckee
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H. van den Bussche
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M. Mesulam
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C. Brayne
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B. L. Miller
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S. Riedel-Heller
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C. A. Miller
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J. W. Miller
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A. Al-Chalabi
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J. C. Morris
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C. E. Shaw
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A. J. Myers
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J. Wiltfang
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S. O'Bryant
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J. E. Parisi
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A. B. Singleton
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J. Collinge
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S. Mead
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E. Peskind
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M. Rossor
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G. Spalletta
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M. Raskind
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P. Bossu
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R. Clarke
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D. Warden
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G. Wilcock
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E. Rogaeva
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A. C. Bruni
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H. J. Rosen
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M. Gallo
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R. N. Rosenberg
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Y. Ben-Shlomo
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M. A. Sager
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P. Mecocci
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A. J. Saykin
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P. Pastor
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M. L. Cuccaro
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J. M. Vance
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J. A. Schneider
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L. S. Schneider
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S. Slifer
,
W. W. Seeley
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A. V. Smith
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J. A. Sonnen
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S. Spina
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R. A. Stern
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R. H. Swerdlow
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M. Tang
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R. E. Tanzi
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J. Q. Trojanowski
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J. C. Troncoso
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V. M. van Deerlin
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L. J. van Eldik
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H. V. Vinters
,
J. P. Vonsattel
,
S. Weintraub
,
K. A. Welsh-Bohmer
,
K. C. Wilhelmsen
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J. Williamson
,
T. S. Wingo
,
R. L. Woltjer
,
C. B. Wright
,
C. E. Yu
,
L. Yu
,
Y. Saba
,
Consortium Alzheimer Disease Genetics
,
Initiative European Alzheimer'S Disease
,
Heart Cohorts For
,
Consortium Aging Research In Genomic Epidemiology
,
Polygenic Genetic Environmental Risk In Ad/defining Genetic
,
Consortium Environmental Risk For Alzheimer'S Disease
,
A. Pilotto
,
M. J. Bullido
,
O. Peters
,
P. K. Crane
,
D. Bennett
,
P. Bosco
,
E. Coto
,
V. Boccardi
,
P. L. de Jager
,
A. Lleo
,
N. Warner
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O. L. Lopez
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M. Ingelsson
,
P. Deloukas
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C. Cruchaga
,
C. Graff
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R. Gwilliam
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M. Fornage
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A. M. Goate
,
P. Sanchez-Juan
,
P. G. Kehoe
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N. Amin
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N. Ertekin-Taner
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C. Berr
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S. Debette
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S. Love
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L. J. Launer
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S. G. Younkin
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Jean-Francois Dartigues
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C. Corcoran
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M. A. Ikram
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D. W. Dickson
,
G. Nicolas
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D. Campion
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J. Tschanz
,
H. Schmidt
,
H. Hakonarson
,
J. Clarimon
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R. Munger
,
R. Schmidt
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L. A. Farrer
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C. van Broeckhoven
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C. O' Donovan M
,
A. L. Destefano
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L. Jones
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J. L. Haines
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J. F. Deleuze
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V. Gudnason
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B. M. Psaty
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C. M. van Duijn
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P. A. Holmans
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S. Seshadri
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J. Williams
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P. Amouyel
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G. D. Schellenberg
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J. C. Lambert
(2)
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M. A. Pericak-Vance
B. W. Kunkle
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B. Grenier-Boley
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R. G. Maletta
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Résumé
Risk for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the most prevalent dementia, is partially driven by genetics. To identify LOAD risk loci, we performed a large genome-wide association meta-analysis of clinically diagnosed LOAD (94,437 individuals). We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify five new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, and WWOX), two of which (ADAM10, ACE) were identified in a recent genome-wide association (GWAS)-by-familial-proxy of Alzheimer's or dementia. Fine-mapping of the human leukocyte antigen (HLA) region confirms the neurological and immune-mediated disease haplotype HLA-DR15 as a risk factor for LOAD. Pathway analysis implicates immunity, lipid metabolism, tau binding proteins, and amyloid precursor protein (APP) metabolism, showing that genetic variants affecting APP and Abeta processing are associated not only with early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease but also with LOAD. Analyses of risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10(-7)), indicating that additional rare variants remain to be identified. We also identify important genetic correlations between LOAD and traits such as family history of dementia and education.