The molecular landscape of ETMR at diagnosis and relapse
Sander Lambo
(1)
,
Susanne Gröbner
,
Tobias Rausch
,
Sebastian Waszak
,
Christin Schmidt
,
Aparna Gorthi
,
July Carolina Romero
,
Monika Mauermann
,
Sebastian Brabetz
,
Sonja Krausert
,
Ivo Buchhalter
,
Jan Koster
(2)
,
Danny Zwijnenburg
,
Martin Sill
(3)
,
Jens-Martin Hübner
(4)
,
Norman Mack
,
Benjamin Schwalm
,
Marina Ryzhova
(3)
,
Volker Hovestadt
(3)
,
Simon Papillon-Cavanagh
,
Jennifer Chan
,
Pablo Landgraf
,
Ben Ho
,
Till Milde
,
Olaf Witt
(3)
,
Jonas Ecker
,
Felix Sahm
(5)
,
David Sumerauer
,
David Ellison
(6)
,
Brent Orr
,
Anna Darabi
,
Christine Haberler
,
Dominique Figarella-Branger
(7, 8, 9)
,
Pieter Wesseling
(10)
,
Jens Schittenhelm
,
Marc Remke
(11)
,
Michael Taylor
,
Maria Gil-Da-Costa
,
Maria Łastowska
,
Wiesława Grajkowska
,
Martin Hasselblatt
,
Peter Hauser
,
Torsten T Pietsch
(12)
,
Emmanuelle Uro-Coste
(13)
,
Franck Bourdeaut
(14)
,
Julien Masliah-Planchon
(15)
,
Valérie Rigau
(16)
,
Sanda Alexandrescu
,
Stephan Wolf
,
Xiao-Nan Li
,
Ulrich Schüller
,
Matija Snuderl
(17)
,
Matthias Karajannis
,
Felice Giangaspero
,
Nada Jabado
(18)
,
Andreas von Deimling
(5)
,
David Jones
,
Jan Korbel
(19)
,
Katja von Hoff
,
Peter Lichter
,
Annie Huang
,
Alexander Bishop
,
Stefan Pfister
(11)
,
Andrey Korshunov
(20)
,
Marcel Kool
(11)
1
DKTK -
German Cancer Consortium [Heidelberg]
2 Department of Oncogenomics [Amsterdam, Pays-Bas]
3 Heidelberg University Hospital [Heidelberg]
4 Division of Medical Genetics [Seattle]
5 Department of Neuropathology
6 RMIT Melbourne
7 INP - Institut de neurophysiopathologie
8 AMU - Aix Marseille Université
9 ACPNP - Service d'Anatomo-Cyto-Pathologie et de NeuroPathologie [Hôpital de la Timone - APHM]
10 VU University Medical Center [Amsterdam]
11 DKFZ - German Cancer Research Center - Deutsches Krebsforschungszentrum [Heidelberg]
12 Pédiatrie et oncologie pédiatrique [Hôpital de la Timone - APHM]
13 Service d'anatomie pathologique et histologie-cytologie [Rangueil]
14 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
15 Pathologie cellulaire : aspects moléculaires et viraux / Pathologie et Virologie Moléculaire
16 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
17 Department of Pathology
18 Department of Human Genetics , Department of Experimental Medicine
19 EMBL - European Molecular Biology Laboratory [Heidelberg]
20 Division of Pediatric Neurooncology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
2 Department of Oncogenomics [Amsterdam, Pays-Bas]
3 Heidelberg University Hospital [Heidelberg]
4 Division of Medical Genetics [Seattle]
5 Department of Neuropathology
6 RMIT Melbourne
7 INP - Institut de neurophysiopathologie
8 AMU - Aix Marseille Université
9 ACPNP - Service d'Anatomo-Cyto-Pathologie et de NeuroPathologie [Hôpital de la Timone - APHM]
10 VU University Medical Center [Amsterdam]
11 DKFZ - German Cancer Research Center - Deutsches Krebsforschungszentrum [Heidelberg]
12 Pédiatrie et oncologie pédiatrique [Hôpital de la Timone - APHM]
13 Service d'anatomie pathologique et histologie-cytologie [Rangueil]
14 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
15 Pathologie cellulaire : aspects moléculaires et viraux / Pathologie et Virologie Moléculaire
16 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
17 Department of Pathology
18 Department of Human Genetics , Department of Experimental Medicine
19 EMBL - European Molecular Biology Laboratory [Heidelberg]
20 Division of Pediatric Neurooncology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Susanne Gröbner
- Fonction : Auteur
Tobias Rausch
- Fonction : Auteur
Sebastian Waszak
- Fonction : Auteur
Christin Schmidt
- Fonction : Auteur
Aparna Gorthi
- Fonction : Auteur
July Carolina Romero
- Fonction : Auteur
Monika Mauermann
- Fonction : Auteur
Sebastian Brabetz
- Fonction : Auteur
Sonja Krausert
- Fonction : Auteur
Ivo Buchhalter
- Fonction : Auteur
Danny Zwijnenburg
- Fonction : Auteur
Norman Mack
- Fonction : Auteur
Benjamin Schwalm
- Fonction : Auteur
Simon Papillon-Cavanagh
- Fonction : Auteur
Jennifer Chan
- Fonction : Auteur
Pablo Landgraf
- Fonction : Auteur
Ben Ho
- Fonction : Auteur
Till Milde
- Fonction : Auteur
Jonas Ecker
- Fonction : Auteur
David Sumerauer
- Fonction : Auteur
Brent Orr
- Fonction : Auteur
Anna Darabi
- Fonction : Auteur
Christine Haberler
- Fonction : Auteur
Dominique Figarella-Branger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18293
- IdHAL : dominique-figarella-branger
- ORCID : 0000-0002-3604-887X
- IdRef : 067213642
Pieter Wesseling
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761260
- ORCID : 0000-0001-5453-5201
Jens Schittenhelm
- Fonction : Auteur
Michael Taylor
- Fonction : Auteur
Maria Gil-Da-Costa
- Fonction : Auteur
Maria Łastowska
- Fonction : Auteur
Wiesława Grajkowska
- Fonction : Auteur
Martin Hasselblatt
- Fonction : Auteur
Peter Hauser
- Fonction : Auteur
Emmanuelle Uro-Coste
- Fonction : Auteur
- PersonId : 862419
- ORCID : 0000-0001-7300-5724
Julien Masliah-Planchon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975750
Valérie Rigau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1268296
- ORCID : 0000-0002-8017-5489
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Sanda Alexandrescu
- Fonction : Auteur
Stephan Wolf
- Fonction : Auteur
Xiao-Nan Li
- Fonction : Auteur
Ulrich Schüller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 799512
- ORCID : 0000-0002-8731-1121
Matthias Karajannis
- Fonction : Auteur
Felice Giangaspero
- Fonction : Auteur
Nada Jabado
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756555
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David Jones
- Fonction : Auteur
Katja von Hoff
- Fonction : Auteur
Peter Lichter
- Fonction : Auteur
Annie Huang
- Fonction : Auteur
Alexander Bishop
- Fonction : Auteur
Stefan Pfister
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769435
- ORCID : 0000-0002-5447-5322
Marcel Kool
- Fonction : Auteur
- PersonId : 779773
- ORCID : 0000-0002-6557-5468
Résumé
Embryonal tumours with multilayered rosettes (ETMRs) are aggressive paediatric embryonal brain tumours with a universally poor prognosis1. Here we collected 193 primary ETMRs and 23 matched relapse samples to investigate the genomic landscape of this distinct tumour type. We found that patients with tumours in which the proposed driver C19MC2,3,4 was not amplified frequently had germline mutations in DICER1 or other microRNA-related aberrations such as somatic amplification of miR-17-92 (also known as MIR17HG). Whole-genome sequencing revealed that tumours had an overall low recurrence of single-nucleotide variants (SNVs), but showed prevalent genomic instability caused by widespread occurrence of R-loop structures. We show that R-loop-associated chromosomal instability can be induced by the loss of DICER1 function. Comparison of primary tumours and matched relapse samples showed a strong conservation of structural variants, but low conservation of SNVs. Moreover, many newly acquired SNVs are associated with a mutational signature related to cisplatin treatment. Finally, we show that targeting R-loops with topoisomerase and PARP inhibitors might be an effective treatment strategy for this deadly disease.
Domaines
Sciences du Vivant [q-bio]| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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