Rare Coding Variants in ANGPTL6 Are Associated with Familial Forms of Intracranial Aneurysm
2 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
3 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
4 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
5 LS2N - Laboratoire des Sciences du Numérique de Nantes
6 Hôpital Charles Nicolle [Rouen]
7 Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild [Paris]
8 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
9 CHU Rothschild [AP-HP]
10 Service de neuroradiologie [CH Sainte-Anne]
11 UGA [2016-2019] - Université Grenoble Alpes [2016-2019]
12 DATAMOVE - Data Aware Large Scale Computing
13 HUS - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
14 Centre Léon Bérard [Lyon]
15 CHU Limoges
16 Service de Neuroradiologie interventionnelle [CHU Limoges]
17 XLIM-BIO-INGENIERIE - BIO-INGENIERIE
18 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
19 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
20 Service de Radiologie [Hôpital Clairval - Marseille]
21 Ingénierie de la vectorisation particulaire
22 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
23 MEDIS - Microbiologie Environnement Digestif Santé
24 CHU Amiens-Picardie
25 Département de Neuroradiologie[Montpellier]
26 UM - Université de Montpellier
27 Service Neuroradiologie Diagnostique et Thérapeutique [CHU Toulouse]
28 UniSR - Universita Vita Salute San Raffaele = Vita-Salute San Raffaele University [Milan, Italie]
29 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
30 ToNIC - Toulouse NeuroImaging Center
31 Département de Radiologie [CHU de Rennes]
32 Service de radiologie et imagerie médicale [Rennes] = Radiology [Rennes]
33 Département de neuroradiologie diagnostique et thérapeutique [CHRU Nancy]
34 IADI - Imagerie Adaptative Diagnostique et Interventionnelle
35 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
36 UL - Université de Lorraine
37 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
38 Department of Neuroradiology
39 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
40 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
41 Registre Dijonnais des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) - Dijon Stroke Registry
42 Service de radiologie et d'Imagerie médicale diagnostique et thérapeutique (CHU de Dijon)
43 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
44 URCA - Université de Reims Champagne-Ardenne
45 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
46 Services de neuroradiologie [Lille]
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Résumé
Intracranial aneurysms (IAs) are acquired cerebrovascular abnormalities characterized by localized dilation and wall thinning in intracranial arteries, possibly leading to subarachnoid hemorrhage and severe outcome in case of rupture. Here, we identified one rare nonsense variant (c.1378A>T) in the last exon of ANGPTL6 (Angiopoietin-Like 6)—which encodes a circulating pro-angiogenic factor mainly secreted from the liver—shared by the four tested affected members of a large pedigree with multiple IA-affected case subjects. We showed a 50% reduction of ANGPTL6 serum concentration in individuals heterozygous for the c.1378A>T allele (p.Lys460Ter) compared to relatives homozygous for the normal allele, probably due to the non-secretion of the truncated protein produced by the c.1378A>T transcripts. Sequencing ANGPTL6 in a series of 94 additional index case subjects with familial IA identified three other rare coding variants in five case subjects. Overall, we detected a significant enrichment (p = 0.023) in rare coding variants within this gene among the 95 index case subjects with familial IA, compared to a reference population of 404 individuals with French ancestry. Among the 6 recruited families, 12 out of 13 (92%) individuals carrying IA also carry such variants in ANGPTL6, versus 15 out of 41 (37%) unaffected ones. We observed a higher rate of individuals with a history of high blood pressure among affected versus healthy individuals carrying ANGPTL6 variants, suggesting that ANGPTL6 could trigger cerebrovascular lesions when combined with other risk factors such as hypertension. Altogether, our results indicate that rare coding variants in ANGPTL6 are causally related to familial forms of IA.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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