Ciblage des cellules souches cancéreuses dans les cancers ORL : effet synergique de l’ABT-199 et du cetuximab en association à la radiothérapie photonique
Résumé
Objet : Les cellules souches cancéreuses (CSCs) de cancer ORL, sous-population hautement migratoire, semblent être à l’origine de la résistance aux traitements. L’objectif de ce travail était d’étudier l’effet synergique d’un inhibiteur spécifique de Bcl-2, l’ABT-199, avec un anticorps monoclonal anti-EGFR, le cetuximab, en association à une irradiation photonique sur une lignée de cancer ORL et sa sous-population de CSCs. Méthodes : La sous-population de CSCs de la lignée SQ20B a été isolée par double tri. Les cellules ont été exposées à de l’ABT-199 10μM et/ou du cetuximab 5nM +/- irradiation photonique à 4 Gy. La prolifération des SQ20B et SQ20B/CSCs a été mesurée par vidéomicroscopie. Les analyses de la migration et de l’invasion ont été réalisées par test de blessure avec et sans matrigel (IncuCyte). L’apoptose a été évaluée par le test des caspases 3/7 en microscopie à fluorescence. Les données ont été validées grâce à un modèle 3D de culture en sphéroïdes. L’activation des voies de signalisation intracellulaires (Phospho-AKT et Phospho-MEK1/2), et des voies anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xl) a été étudiée en réponse aux traitements par western-blot (WES). Résultat : Le cetuximab inhibe la prolifération, l’invasion et la migration des SQ20B mais n’a aucun effet sur la sous-population de SQ20B/CSCs. A l’inverse, l’ABT-199 inhibe significativement ces processus dans les SQ20B/CSCs. L’ABT-199 a peu d’effet sur les SQ20B, en revanche il potentialise l’effet du cetuximab dans les deux populations. De plus, l’irradiation photonique à 4 Gy majore l’effet de l’ABT-199 et renforce l’effet de l’association thérapeutique. Ces résultats s’expliquent par la surexpression de l’EGFR dans les SQ20B et de Bcl-2 et Bcl-xl dans les SQ20B/CSCs. Conclusion : L’association ABT-199+Cetuximab combinée à l’irradiation photonique inhibe de façon synergique la prolifération, la migration et l’invasion des SQ20B et de leur sous-population de CSCs, et semble prometteuse en clinique.