Le repositionnement de la TGZ, une stratégie intéressante pour le traitement des tumeurs mammaires triple-négatives?
Résumé
Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique. En France, il représente la première cause de décès par cancer chez la femme. L'existence de tumeurs mammaires qui ne répondent pas aux traitements ou qui acquièrent une résistance, justifie le développement de nouveaux composés à action anticancéreuse. Une stratégie en pleine expansion est de "repositionner" d’anciennes molécules déjà utilisées cliniquement pour de nouveaux usages thérapeutiques. Notre équipe travaille depuis plusieurs années sur le repositionnement de la troglitazone (TGZ), un agoniste synthétique du récepteur PPARgamma initialement utilisé comme antidiabétique mais qui présentait aussi des effets anticancéreux décrits dès les années 90. Cet antidiabétique a dû être retiré du marché en raison de son hépato-toxicité. En tenant compte du mécanisme d’action de la TGZ, de sa métabolisation et des effets secondaires sur les hépatocytes, nous avons développé et breveté de nouveaux composés. Ces dérivés insaturés n’activent plus PPARgamma, ils ont une activité anticancéreuse accrue et sont moins toxiques pour les hépatocytes humains. Nos recherches actuelles sont dédiées à la compréhension du mécanisme d’action de ces dérivés. Nous nous focalisons sur l’atteinte du métabolisme énergétique d’une part et la réexpression de la claudine 1, protéine des jonctions cellulaires, d’autre part. Des études in vivo sont en cours. L'utilisation de ces composés seuls ou en association avec d'autres agents anticancéreux pourrait constituer une piste thérapeutique novatrice pour les tumeurs triple-négatives, en particulier les tumeurs « claudin 1 low » qui sont de mauvais pronostic.