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Communication Dans Un Congrès Année : 2014

Les dérivés de TZD : une piste prometteuse pour le traitement des tumeurs triple-négatives "claudine 1 low" ?

Résumé

En France, le cancer du sein représente la première cause de décès par cancer chez la femme. Les marqueurs moléculaires ER, PR et HER2 ont permis le développement de thérapies ciblées. Cependant l’apparition de résistances limite considérablement l’efficacité de ces traitements. De plus, ces thérapies sont inefficaces sur les tumeurs triple-négatives. 40% des tumeurs triple-négatives forment un sous-type très agressif caractérisé par la perte de l'expression de la claudine 1, un constituant majeur des jonctions serrées. Ces tumeurs dites "claudine 1-low" sont de mauvais pronostic et font partie des types de cancer pour lesquels un risque accru de récidive est constaté. L'un des enjeux majeurs en cancérologie est le développement de thérapies novatrices pour ces tumeurs. L’activité anti-tumorale des thiazolidinediones (TZD) pourrait constituer une nouvelle piste thérapeutique. Ces molécules ont été utilisées dans le cadre du traitement du diabète puis retirées du marché en raison d'effet secondaire. La troglitazone (TGZ) par exemple s'est avérée hépato-toxique. Nous développons des composés originaux issus de la TGZ, qui présentent une activité anti-proliférative accrue et une faible toxicité hépatique. L’introduction d’une double liaison proche du cycle thiazolidinedione a conduit au développement des composés Δ2 comme la ∆2-TGZ et AB186 qui apparait le composé le plus prometteur (1,2). Récemment nous avons montré par une approche par puce à ADN que la claudine 1 est le gène le plus exprimé en réponse à un traitement Δ2-TGZ. Notre objectif est d'étudier si la réexpression de la claudine 1 est impliquée dans l'effet pro-apoptotique de nos composés. Nous avons montré que la Δ2-TGZ et l'AB 186 stimulent l'expression de la claudine 1, tant au niveau transcriptionnel que traductionnel dans les cellules hormono-dépendantes MCF-7 et triple-négatives MBA-MB-231. De plus, l'expression de la claudine 1 dans les cellules MDA-MB-231 conduit à une augmentation de la réponse apoptotique, appréciée par le clivage de PARP et de la caspase 7. A l'inverse, l’apoptose induite par la ∆2-TGZ est en partie inhibée lors d'une interférence ARN ciblant la claudine 1 dans les cellules MCF-7. En conclusion : nos résultats sont en faveur d'une implication de la claudine 1 dans l'effet pro-apoptotique des TZD. Les mécanismes sous-jacents sont en cours d'investigation et une analyse sur des cultures primaires de cancer mammaire "claudine 1-low" et une approche in vivo sur des xénogreffes de souris permettront de s'approcher d'un modèle plus proche du patient. A terme, ce travail pourrait contribuer à montrer que les dérivés modifiés des TZD constituent une piste thérapeutique pour le traitement des tumeurs triple-négatives "claudine 1-low" dont le pronostic est très défavorable.
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-01094494 , version 1 (12-12-2014)

Identifiants

  • HAL Id : hal-01094494 , version 1

Citer

Marine Geoffroy, Gauthier Husson, Alexandra Kleinclauss, Michel Boisbrun, Stéphane Flament, et al.. Les dérivés de TZD : une piste prometteuse pour le traitement des tumeurs triple-négatives "claudine 1 low" ?. Journée d’Echanges sur la Recherche en Cancérologie en Lorraine. La personnalisation du diagnostic et des traitements, Institut de cancérologie de Lorraine, Sep 2014, Vandoeuvre -les-Nancy, France. ⟨hal-01094494⟩
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