Les nombreux échecs thérapeutiques rencontrés face au pathogène opportuniste Mycobacterium abscessus témoignent d’un besoin crucial de diversifier les traitements disponibles pour éradiquer ces infections. La phagothérapie combinée à l’antibiothérapie offre une alternative thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de mucoviscidose et infectés par ce pathogène multirésistant aux antibiotiques. Toutefois, la capacité de M. abscessus à résister spontanément à des mycobactériophages thérapeutiques pourrait entraver l’efficacité du traitement. Au cours de l’infection phagique, la richesse lipidique de la paroi mycobactérienne offre à la bactérie une pléthore de cibles à modifier en vue d’inhiber le cycle phagique. Dans ce contexte, le but de ces travaux de thèse a été d’évaluer le rôle de lipides de surface, les polyphléates de tréhalose (TPP) et les glycopeptidolipides (GPL), dans les interactions de mycobactériophages avec M. abscessus. Grâce au criblage d’une banque de mutants transpositionnels, ces travaux ont permis de démontrer, pour la première fois, l’usage d’un co-récepteur (TPP) par des mycobactériophages thérapeutiques. Ce co-récepteur faciliterait l’accès des phages à leur récepteur principal encore inconnu mais vraisemblablement essentiel à la croissance bactérienne. Par ailleurs, la capacité de ces phages à évoluer pour conserver leur efficacité lytique contre des souches déficientes en TPP a permis d’élargir le spectre d’action des mycobactériophages à la disposition du clinicien. En parallèle, la découverte d’un premier phage lytique spécifique des souches lisses et adhérant à la bactérie via un processus impliquant probablement les GPL, des lipides caractéristiques de ce variant, pourrait contribuer à étendre considérablement l’arsenal thérapeutique existant. Grâce à la construction de mutants arborant des GPL tronqués, nos travaux ont mis en évidence un rôle des motifs glucidiques de ces lipides dans les interactions phagiques. En revanche, l’acétylation d’un de ces motifs, régie par quatre acétyltransférases dont une produite par un prophage de M. abscessus, n’impacte pas l’activité des phages. En conclusion, ces travaux de thèse ont permis d’accroitre les connaissances sur les étapes précoces de l’infection des mycobactéries par les mycobactériophages tout en élargissant la gamme des phages thérapeutiques disponibles. En complément de ces travaux, des études futures permettront d’approfondir les mécanismes de résistance aux mycobactériophages de M. abscessus et contribueront ainsi à proposer de nouveaux cocktails phagiques tout en limitant l’émergence de souches résistantes.