Development of TE1PA-based trifunctional radioparmaceuticals for a theranostic approach in oncology
Développement de radiopharmaceutiques trifunctionnels à base de TE1PA pour une approche théranostique en oncologie
Résumé
These investigations are part of the current major public health issues, namely the development of new tools for the diagnosis and targeted therapy of cancer patients for personalized medicine. This work concerns more particularly the synthesis and the study of bi- and trifunctional radiopharmaceuticals, derived from cyclam monopicolinate (TE1PA), based on copper-64 and palladium-109 for applications in nuclear imaging by Positron Emission Tomography (PET) or in radiotherapy. A first bibliographic chapter describes the interest of nuclear medicine, the radionuclides of choice for imaging or therapy, as well as the most commonly used chelators. Chapter 2 presents the synthesis of two original model ligands obtained by C-aryl-functionalization of the picolinate unit of the TE1PA ligand and the comparison of Cu(II) complexation to the original ligand. Chapter 3 concerns the synthesis of two trifunctional ligands of TE1PA for cancer cell targeting and 64Cu-PET imaging studies. The first compound was conjugated with the 9E7.4 antibody while the second was designed to target both albumin and glucose metabolism. Chapter 4 presents a study of the coordination of palladium(II) by TE1PA, as well as the results of radiolabeling with 109Pd to consider an application of the above compounds for therapeutic purposes.
Ces travaux s’inscrivent dans le cadre des grands enjeux actuels de santé publique à savoir le développement de nouveaux outils pour le diagnostic et la thérapie ciblée de patients atteints de cancer pour une médecine personnalisée. Ce travail concerne plus particulièrement la synthèse et l’étude de radiopharmaceutiques bi- et trifonctionnels, dérivés du cyclam monopicolinate (TE1PA), à base de cuivre-64 et de palladium-109 pour des applications en imagerie nucléaire par Tomographie d’Emission de Positrons (TEP) ou en radiothérapie ciblées. Un premier chapitre bibliographique décrit l’intérêt de la médecine nucléaire, les radionucléides de choix pour l’imagerie ou la thérapie, ainsi que les chélateurs les plus utilisés. Le chapitre 2 présente une synthèse de deux ligands modèles originaux obtenus par C-aryl fonctionnalisation de l’unité picolinate du ligand TE1PA et la comparaison de la complexation du Cu(II) au ligand d’origine. Le chapitre 3 concerne la synthèse de deux ligands trifonctionnels du TE1PA pour un ciblage des cellules cancéreuses et des études d’imagerie par 64Cu TEP. Le premier composé a été conjugué avec l’anticorps 9E7.4 tandis que le second a été conçu pour cibler à la fois l’albumine et le métabolisme glucidique. Le chapitre 4 présente une étude de la coordination du palladium(II) par le TE1PA, ainsi que les résultats de radiomarquage avec le 109Pd pour envisager une application des précédents composés à des fins thérapeutiques.