Deregulation of alternative promoter usage in T-acute lymphoblastic leukemia
Dérégulation de l'utilisation de promoteurs alternatifs dans la leucémie aiguë lymphoblastique de type T
Résumé
An important dimension of genome complexity is the use of alternative promoters to drive
pervasive gene regulation in a cell type-specific manner and human development. Alternative
promoters are frequently deregulated in disease, including cancer, thus promoter choice
might be among the unknown driving forces behind the oncogenic transcriptional changes. Tcell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive hematological cancer resulting
from the malignant transformation of T cell progenitors, to some extent due to abnormal
expression of transcription factors. My thesis aimed to assess the relevance of alternative
promoter deregulation in T-ALL. Integrative analysis of epigenomic and transcriptomic data in
normal T-cell precursors and primary T-ALLs lead to the identification of an alternative
promoter of ATP2C1 as frequently up-regulated in T-ALL patients. ATP2C1 encodes the
secretory pathway Ca2+ ATPase type I pump (also known as SPCA1). The ATP2C1 pump is
located on the membrane of the Golgi apparatus (GA) where it transports Ca2+ and Mn2+ ions
from the cytosol into the GA, thus contributing to the secretory pathway. ATP2C1 expression
has been involved in oxidative stress, cell cycle regulation, and cancer cell survival. I found
that T-ALL specific promoter usage of ATP2C1 is linked to an activated T cell signaling.
Analyses of gene expression and reporter assays demonstrated that the alternative ATP2C1
promoter intrinsically responds to T-cell activation. CRISPR-mediated deletion or repression
of the alternative promoter resulted in the lack of activation of ATP2C1. Moreover, genetic
inactivation of the ATP2C1 gene triggered exacerbated T-cell activation. I hypothesized that
the epigenetic deregulation of the ATP2C1 alternative promoter might confer increased cell
survival of leukemic cells by interfering with T-cell signaling.
Une dimension importante de la complexité du génome est l'utilisation de promoteurs
alternatifs pour conduire une régulation génique omniprésente d'une manière spécifique au
type cellulaire et dans le développement humain. Les promoteurs alternatifs sont
fréquemment dérégulés dans les maladies, y compris le cancer, ainsi le choix du promoteur
pourrait être parmi les forces motrices inconnues derrière les changements transcriptionnels
oncogéniques. La leucémie aiguë lymphoblastique de type T (LAL-T) est un cancer
hématologique agressif résultant de la transformation maligne des pro-géniteurs des cellules
T, dans une certaine mesure en raison de l'expression anormale de facteurs de transcription.
Mon objectif de thèse est d'évaluer la pertinence de la dérégulation des promoteurs
alternatifs dans la LAL-T. L'analyse intégrative des données épigénomiques et
transcriptomiques des précurseurs normaux des lymphocytes T et des LAL-T primaires a
conduit à l'identification d'un promoteur alternatif de l'ATP2C1 comme étant fréquemment
régulé à la hausse chez les patients LAL-T. L'ATP2C1 code pour l’ATPase de type 2C
transportant le calcium membre 1 (également connue sous le nom de SPCA1). La pompe
SPCA1 est située sur la membrane de l'appareil de Golgi (AG) où elle transporte les ions
Ca2+ et Mn2+ du cytosol vers l'AG contribuant ainsi à la voie sécrétoire. L'expression de
l'ATP2C1 a été impliquée dans le stress oxydatif, la régulation du cycle cellulaire et la survie
des cellules cancéreuses. J'ai découvert que l'utilisation du promoteur spécifique de LAL-T
de l'ATP2C1 est liée à une signalisation des cellules T activée. Les analyses de l'expression
génique et les tests de gène rapporteur ont démontré que le promoteur alternatif ATP2C1
répond intrinsèquement à l'activation des lymphocytes T. La délétion ou la répression
médiée par CRISPR du promoteur alternatif a entraîné l'absence d'activation de l'ATP2C1.
De plus, l'inactivation génétique du gène ATP2C1 a déclenché une activation des
lymphocytes T exacerbée. J'ai émis l'hypothèse que la dérégulation épigénétique du
promoteur alternatif ATP2C1 pourrait conférer une survie cellulaire augmenté aux cellules
leucémiques en interférant avec la signalisation des cellules T.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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