Modélisation environnementale et génétique des troubles du spectre autistique : aspects comportementaux et moléculaires - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Environmental and genetic modelization of Autism Spectrum Disorder : behavioural and molecular aspects

Modélisation environnementale et génétique des troubles du spectre autistique : aspects comportementaux et moléculaires

Résumé

Autism spectrum Disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disorders defined by two main symptoms: deficits in social interaction and stereotyped and repetitive behaviour. Several comorbidities have been associated with ASD such as attention deficit with hyperactivity disorder (ADHD) and motor dysfunction. ASD has an important impact on society due to its prevalence of around 1 for every 100 children. To date there are no curative treatment for ASD. Patient care for ASD revolves around behavioural therapy for the main symptoms associated with pharmacological management of comorbidities. These approaches are most effective when implemented early in childhood. ASD is currently diagnosed based mainly on the evaluation of the social capacities of the child leading to a great variability of prevalence depending on the methods used. Thus, the first aim of my thesis was to study the presence of motor and gait disorders in a genetic model of ASD with a mutation of the shank3 (SH3) gene and to explore potential underlying mechanisms. The goal was to determine whether motor and gait deficits are of relevance to be implemented in clinical settings as early and quantitative diagnostic criteria. The relative simplicity of the methods currently used to study social interactions in animal models of ASD does not allow long term investigations or study of complexe interactions in a group of animals. Thus, the second aim of my thesis was the implementation of a new method to study social interactions, the Live Mouse Tracker (LMT). The LMT allows the study of complex social interactions in a group of 4 mice for a duration up to 3 days. This study was performed using a robust model of ASD, the valproic acid (VPA) model based on the prenatal exposition to the drug. With this procedure, I was able to detect social deficits in females VPA mice which were not detectable previously with the 3-CT technique. I was also able to characterise in a detailed manner those deficits, showing that VPA mice mainly have difficulty to establish and reinforce social interactions but that once those were in place, social interactions became similar to control mice. Finally, by using groups of mice with mixed treatment within the LMT, I was able to prove that on one hand the presence of control mice had a positive impact on the social capacity of the VPA mice, but on another hand the presence of VPA mice had a negative impact on the social capacity of the control mice. Last, I also contributed to a work aimed at determining the state of glutamatergic and dopaminergic transmission in this VPA model of ASD. In doing so, I was able to show that these two major transmission systems were weakly impacted by the pathology.In conclusion, during my thesis, I was first able to show the presence of significative motor and gait deficits in a genetic model of ASD. Then I was able to create a detailed social profile of an environmental model of ASD, which revealed the importance of the social environment on the social capacity of the mice.
Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par deux symptômes principaux : des déficits d’interaction sociale et des comportements stéréotypés et répétitifs. De nombreuses comorbidités ont été associées aux TSA comme la présence de troubles moteurs ou l’hyperactivité. Les TSA ont un impact sociétal important avec une prévalence d’un enfant sur 100. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif des TSA, leur prise en charge passant principalement par des thérapies comportementales associées à des traitements pharmacologiques symptomatiques. Ces thérapies sont plus efficaces si implémentées tôt chez l’enfant. Or le diagnostic des TSA est difficile et long, reposant principalement sur une évaluation des capacités sociales conduisant à une grande variabilité de la prévalence selon les méthodes diagnostics utilisées. Ainsi, le premier objectif de ma thèse a été d’étudier la présence de troubles moteurs et de la marche dans un modèle génétique avec une mutation du gène shank3 (SH3) des TSA et d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Ceci est d’intérêt afin de proposer d’implémenter en clinique ces mesures pour contribuer à un diagnostic objectif et précoce.La relative simplicité des techniques utilisées actuellement pour caractériser les interactions sociales chez les modèles animaux de TSA ne permet pas une étude prolongée dans le temps de ces déficits ni de déterminer leur nature dans un groupe d’animaux. Ainsi, le second objectif de ma thèse a été la mise en place d’une nouvelle méthode d’étude des interactions sociales, le Live Mouse Tracker (LMT), pour déterminer le comportement social dans un groupe de 4 animaux sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 jours. Ceci a été réalisé dans modèle des TSA éprouvé, celui de préexposition prénatale à l’acide valproïque (Dépakine) (VPA). Avec cette procédure, j’ai pu montrer la présence de déficits sociaux chez les femelles VPA qui n’étaient pas détectables auparavant avec la technique du test à 3 chambres (3-CT). J’ai aussi pu caractériser de manière détaillée ces troubles en montrant que les souris VPA présentent principalement des difficultés à établir et renforcer les contacts sociaux mais une fois que ceux-ci ont été mis en place, les souris VPA présentent des interactions sociales similaires aux souris contrôles. De plus, j’ai pu montrer que la présence de souris contrôles avaient un impact positif sur les capacités sociales des souris VPA, mais que la présence de souris VPA avait-elle un impact négatif sur les capacités sociales des souris contrôles. Enfin, j’ai contribué à un travail visant à déterminer l’état de la transmission glutamatergique et dopaminergique dans ce modèle VPA de TSA. Se faisant, j’ai pu montrer que ces deux systèmes majeurs de transmission étaient faiblement impactés par la pathologie.En conclusion, au cours de ma thèse j’ai pu dans un premier temps montrer la présence de troubles significatifs moteurs et de la marche dans un modèle génétique des TSA. Puis dans un second temps j’ai caractérisé le profil social de manière détaillée d’un modèle environnemental des TSA, ainsi que mis en évidence l’importance de l’environnement social sur les capacités sociales des souris.
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Citer

Alexandre Maïsterrena. Modélisation environnementale et génétique des troubles du spectre autistique : aspects comportementaux et moléculaires. Médecine humaine et pathologie. Université de Poitiers, 2022. Français. ⟨NNT : 2022POIT2308⟩. ⟨tel-04028831⟩
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