Contributions des approches moléculaires $in\ silico$ à la compréhension des liens structure/fonction des ARN - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Hdr Année : 2009

Contributions des approches moléculaires $in\ silico$ à la compréhension des liens structure/fonction des ARN

Résumé

La découverte des propriétés catalytiques des ARN a bouleversé nos conceptions en biologie moléculaire sur les rôles des ARN au cours de l’évolution, des origines de la vie jusqu’à main- tenant. Du point de vue biochimique, on commence seulement à comprendre dans le détail la catalyse des ribozymes. L’enzymologie moléculaire offre des approches expérimentales pour étu- dier la catalyse par les ARN ; les méthodes de mécanique quantique permettent de modéliser les réactions qualitativement et quantitativement et d’essayer de comprendre l’origine du pouvoir catalytique des enzymes. C’est dans cette optique que nous avons modélisé la réaction chimique qui intervient dans le ribozyme à tête marteau qui est considéré comme un prototype dans la catalyse par les ARN car il est un des plus petits ribozymes naturels que l’on connaisse. Nous avons proposé le 1er modèle à 2 cations métalliques pour un ribozyme auto-clivable. A ce jour, le mécanisme réactionnel et les changements conformationnels associés à la catalyse ne sont pas complètement élucidés. Pour y contribuer, nous cherchons à comparer de façon théorique les catalyses de type "metallo-enzyme" et "nucléobase" ou hybrides. Des découvertes récentes ont mis en évidence l’existence de nombreux ARN non-codant im- pliqués dans de nombreuses et diverses fonctions biologiques. Dans cette thématique, nous nous sommes focalisés sur un domaine du vivant encore peu étudié : les archaea. Nous avons développé et mis en œuvre une approche bio-informatique pour rechercher des gènes d’ARN non-codant dans ces génomes qui a été largement validée expérimentalement sur une classe particulière d’ARN non-codant que sont les ARN guides de modifications à boîtes H/ACA. Des développe- ments permettant d’améliorer la sensibilité de la méthode sont prévus. D’autre part, les connais- sances acquises sur les ARN à boîtes H/ACA ouvrent des perspectives dans la compréhension d’une maladie humaine (la dyskeratose) reliée à un dysfonctionnement associée à cette famille d’ARN non-codant chez l’homme. Le prolongement de cette thématique abordée à l’aide d’outils bio-informatiques s’appuiera sur l’utilisation de méthodes de modélisation 3D développées par ailleurs. Les travaux menés sur les ribozymes et l’essor de la RNomics démontrent la versatilité de fonction et de structure des ARN. La biologie structurale a permis d’acquérir beaucoup de connais- sances sur la structuration des ARN et leurs interactions. La conception assistée par ordinateur de ligands dirigée contre des ARN comme cibles thérapeutiques est dès lors possible. La modéli- sation 3D de macromolécules offre une approche possible d’étude des liens structure/fonction en l’absence de données structurales mais aussi d’étude théorique de la flexibilité conformationnelle qui joue un rôle primordial dans le repliement des ARN et leur interaction avec des ligands. Les travaux présentés ici s’inscrivent dans le cadre d’un développement d’approches de modélisation de complexes ARN/protéines et ARN/ligand adaptées au mode d’interaction étudié, selon que l’ARN est structuré ou non. Dans le premier cas, une approche de docking classique est utilisée où l’ARN peut être considéré comme une cible pour un ligand protéique ou autre. Dans le se- cond cas, une approche de docking "par fragment" (SELEX in silico) inspirée des méthodes de conception de drogues est utilisée pour prédire la reconnaissance par des protéines de liaison à l’ARN et éventuellement concevoir d’autres ligands ARN. La méthode est en cours de validation et sera appliquée à des cibles d’intérêt impliquées dans les dystrophies myotoniques.
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Citer

Fabrice Leclerc. Contributions des approches moléculaires $in\ silico$ à la compréhension des liens structure/fonction des ARN. Biophysique. Université Henri Poincaré (Nancy 1), 2009. ⟨tel-03987025⟩
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