Combination of gene regulatory networks and sequential machine learning for drug repurposing
Combinaison de réseaux de régulation génique et d’apprentissage statistique séquentiel pour le repositionnement de médicaments
Résumé
Given the ever increasing cost of designing de novo molecules to target causes of diseases, and the huge amount of currently available biological data, the development of systematic explorative pipelines for drug development has become of paramount importance. In my thesis, I focused on drug repurposing, which is a paradigm that aims at identifying new therapeutic indications for known chemical compounds. Due to the already large collection of transcriptomic data -that is, related to protein production through the transcription of gene DNA sequences- which is publicly available, I investigated how to process in a transparent and controllable way this information about gene activity to screen molecules. The current state of research in drug development indicates that such generic approaches might considerably fasten the discovery of promising therapies, especially for neglected or rare diseases research. First, noting that transcriptomic measurements are the product of a complex dynamical system of co- and inter-gene activity regulations, I worked on integrating in an automated fashion diverse types of biological information in order to build a model of these regulations. That is where gene regulatory networks, and more specifically, Boolean networks, intervene. Such models are useful for both explaining observed transcription levels, and for predicting the result of gene activity perturbations through molecules. Second, these models allow online in silico drug testing. While using the predictive features of Boolean networks can be costly, the core assumption of this thesis is that, combining them with sequential learning algorithms, such as multi-armed bandits, might mitigate that effect, and help control the error rate in recommended therapeutic candidates. This is the drug testing procedure suggested throughout my PhD. The question of the proper integration of known side information about the chemical compounds into multi-armed bandits is crucial, and has also been investigated further. Finally, I applied part of my work to ranking different treatment protocols for neurorepair in the case of encephalopathy in premature infants. On the theoretical side, I also contributed to the design of an algorithm which is able to extend the drug testing procedure in a distributed way, for instance across several tested populations, disease models, or research teams.
À cause du coût toujours croissant de la conception de molécules de novo ciblant les causes d'une maladie, et la masse considérable de données biologiques disponibles actuellement, la création de méthodes d'exploration systématique pour le développement de thérapies est devenue un enjeu crucial. Lors de ma thèse, je me suis concentrée sur le paradigme du repositionnement de médicaments, qui vise l'identification de nouvelles indications thérapeutiques pour des molécules chimiques connues. Étant donné la quantité déjà importante de données transcriptionnelles (relative à la production de protéines à travers la transcription des séquences ADN géniques) qui est accessible, j'ai cherché à déterminer comment traiter ces données sur l'activité génique de manière transparente et contrôlable pour le criblage de molécules. Une revue de l'état de la recherche en développement de médicaments montre que de telles approches génériques peuvent permettre de considérablement accélérer la découverte de thérapies prometteuses, plus particulièrement contre les maladies rares ou tropicales négligées. Premièrement, en remarquant que les mesures d'activité transcriptionnelle résultent d'un réseau dynamique complexe d'interactions coordonnées de régulation génique, j'ai travaillé sur l'intégration de façon automatique d'information biologique de formes variées afin de construire un modèle de ces régulations géniques. C'est là que les réseaux de régulation génique, et, plus spécifiquement, les réseaux booléens, interviennent. Ces modèles permettent à la fois d'expliquer les mesures d'origine transcriptionnelle observées, et de prédire le résultat de perturbations de l'activité de certains gènes par des molécules. Ensuite, ces modèles permettent d'effectuer des essais in silico de médicaments. Tandis que l'utilisation des prédictions faites par des réseaux booléens peut s'avérer coûteuse, l'hypothèse centrale de ma thèse est que leur combinaison avec des algorithmes d'apprentissage statistique séquentiels, comme les bandits à bras multiples, peuvent non seulement réduire ce coût, mais également contrôler le taux d'erreur dans les recommandations de candidats thérapeutiques. Cette démarche est la procédure d'essai clinique in silico analysée tout au long de mon travail de thèse. Le problème, capital, d'intégration des caractéristiques connues des composants chimiques dans les bandits à bras multiples a également été étudié plus en profondeur. Enfin, j'ai appliqué une partie de mon travail de thèse au classement de différents protocoles de traitement pour de la neuroréparation dans le cas d'encéphalopathies chez des enfants prématurés. D'un point de vue théorique, j'ai également contribué à la conception d'un algorithme qui permet d'étendre la procédure d'essai médicamenteux in silico à un cadre distribué à travers plusieurs populations test, modèles de maladies, ou équipes de recherche.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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