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Hdr Année : 2016

MALADIES DES MOTONEURONES: Etude des mécanismes de dégénérescence dans la SLA

Gilbert Baillat
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1002363

Résumé

Egalement appelée maladie de Charcot, la SLA est une maladie sévère et fatale des motoneurones de l’adulte. Elle est caractérisée par la dégénérescence sélective et progressive des neurones moteurs de la moelle épinière, du tronc cérébral et du cortex cérébral. Elle provoque une paralysie progressive de l'ensemble de la musculature squelettique des membres, du tronc (y compris les muscles respiratoires) et de l'extrémité céphalique. Elle touche les deux sexes avec une incidence annuelle d’environ 2,5 cas / 100 000. Cette maladie apparait de manière sporadique dans 90 à 95% des cas et aucune cause n’a pu être retenue avec suffisamment de certitude jusqu’à présent. Parmi les cas ayant une cause génétique familiale (5 à 10%), plus de 25 gènes ont été impliqués tels que SOD1, Alsin/ALS2, Senataxin, VAP-B, Dynactin, Tau, FUS, TDP43. Récemment, des répétitions multiples de l’hexanucléotide GGGGCC dans le gène C9ORF72 ont été identifiées dans des cas de SLA sporadique et familiale mais les mécanismes aboutissant à la maladie restent à éclaircir. Les neurones moteurs qui dégénèrent dans la SLA montrent de nombreux changements structuraux tels que la présence d’agrégats intracellulaires, une désorganisation du cytosquelette et des anomalies des organelles intracellulaires. La fragmentation de l’appareil de Golgi survient précocement au cours de la pathologie, bien avant l’apparition d’autres anomalies pathologiques dans les neurones moteurs de patients. A l’heure actuelle, le mécanisme à l’origine de la fragmentation de l’appareil de Golgi n’est toujours pas identifié que ce soit dans des modèles murins ou chez les patients atteints de SLA. Une première étude a porté sur le rôle de la protéine chaperonne des tubulines TBCE dans la fragmentation du Golgi chez des souris pmn (progressive motor neuropathy) utilisées comme modèle de maladie du neurone. Les données obtenues montrent que TBCE maintient la structure du Golgi en ajustant la polymérisation des microtubules en impliquant ARF1, la petite GTPase connue pour contrôler la formation des vésicules COP I. Ces anomalies pathologiques compromettent le transport des constituants axonaux et synaptiques et représenterait une contribution importante à la dégénérescence et aux dysfonctionnements des motoneurones. Une deuxième étude a porté sur les mécanismes moléculaires et les conséquences cellulaires des mutations de la protéine SOD1 dans la SLA. Afin d’éclaircir les mécanismes moléculaires induit par ces mutations, notre équipe a utilisé les deux lignées murines les plus courantes : SOD1G93A et SOD1G85R. Une perte de microtubules est observée dans les neurones moteurs exprimant la SOD1 mutée ainsi des anomalies morphologiques de l’appareil de Golgi. Nous avons montré une augmentation de l’expression des Stathmine 1 et 2 dans les neurones moteurs des souris SOD mutées. Ce sont des phosphoprotéines qui, selon leur état de phosphorylation, induisent la dépolymérisation des MTs in vitro et in vivo en séquestrant les dimères de tubuline libres. Notre hypothèse est que la surexpression de protéines de la famille des Stathmines pourrait être à l’origine des anomalies golgienne et des altérations vésiculaires. J’ai également participé au développement d’une nouvelle méthode de purification par FACS de motoneurones humains issus d’IPS. Mon expérience professionnelle, développée sur 27 ans de carrière scientifique, m’apporte la capacité d’assumer des responsabilités plus importantes, comme diriger un étudiant en thèse. Dans ce but, je désire donc obtenir le diplôme d’Habilitation à Diriger les Recherches au sein de l’Université d’Aix-Marseille.

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Neurobiologie
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Citer

Gilbert Baillat. MALADIES DES MOTONEURONES: Etude des mécanismes de dégénérescence dans la SLA. Neurobiologie. Aix Marseille Université, 2016. ⟨tel-01474116⟩
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