Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2024

The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice

La mutation humaine VGLUT3-pT8I induit une signalisation dopaminergique striatale inégale et une consommation inadaptée d'aliments ou de drogues chez les souris mâles.

Mathieu Favier
Elena Martin Garcia
Camille de Almeida
  • Fonction : Auteur
Mazarine Desplanque
  • Fonction : Auteur
Johannes Zimmermann
  • Fonction : Auteur
Annabelle Henrion
  • Fonction : Auteur
Nina Mansouri-Guilani
  • Fonction : Auteur
Coline Mounier
  • Fonction : Auteur
Svethna Ribeiro
  • Fonction : Auteur
Fiona Henderson
Andrea Geoffroy
  • Fonction : Auteur
Sebastien Mella
Odile Poirel
Véronique Fabre
Yulong Li
Christian Rosenmund
Florence Vorspan
Philibert Duriez
  • Fonction : Auteur
Leora Pinhas
  • Fonction : Auteur
Rafael Maldonado
Salah El Mestikawy

Résumé

Abstract Cholinergic striatal interneurons (ChIs) express the vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3) which allows them to regulate the striatal network with glutamate and acetylcholine (ACh). In addition, VGLUT3-dependent glutamate increases ACh vesicular stores through vesicular synergy. A missense polymorphism, VGLUT3-p.T8I, was identified in patients with substance use disorders (SUDs) and eating disorders (EDs). A mouse line was generated to understand the neurochemical and behavioral impact of the p.T8I variant. In VGLUT3 T8I/T8I male mice, glutamate signaling was unchanged but vesicular synergy and ACh release were blunted. Mutant male mice exhibited a reduced DA release in the dorsomedial striatum but not in the dorsolateral striatum, facilitating habit formation and exacerbating maladaptive use of drug or food. Increasing ACh tone with donepezil reversed the self-starvation phenotype observed in VGLUT3 T8I/T8I male mice. Our study suggests that unbalanced dopaminergic transmission in the dorsal striatum could be a common mechanism between SUDs and EDs.

Les interneurones cholinergiques striataux (ChI) expriment le transporteur vésiculaire de glutamate 3 (VGLUT3), ce qui leur permet de réguler le réseau striatal par le glutamate et l'acétylcholine (ACh). De plus, le glutamate, dépendant de VGLUT3, augmente les réserves vésiculaires d'ACh par synergie vésiculaire. Un polymorphisme faux-sens, VGLUT3-p.T8I, a été identifié chez des patients présentant des troubles liés à l'usage de substances (TUS) et des troubles du comportement alimentaire (TCA). Une lignée de souris a été générée afin d'étudier l'impact neurochimique et comportemental de la variante p.T8I. Chez les souris mâles VGLUT3 T8I/T8I, la signalisation glutamatergique est inchangée, mais la synergie vésiculaire et la libération d'ACh sont atténuées. Ces souris mâles mutantes présentent une libération de dopamine réduite dans le striatum dorsomédial, mais pas dans le striatum dorsolatéral, ce qui favorise la formation d'habitudes et exacerbe les comportements alimentaires ou l'usage inapproprié de drogues. L'augmentation du tonus cholinergique induite par le donépézil a inversé le phénotype d'auto-privation observé chez les souris mâles VGLUT3 T8I/T8I. Notre étude suggère qu'un déséquilibre de la transmission dopaminergique dans le striatum dorsal pourrait constituer un mécanisme commun aux troubles liés à l'usage de substances et aux troubles du comportement alimentaire.

Dates et versions

hal-05513391 , version 1 (16-02-2026)

Identifiants

Citer

Mathieu Favier, Elena Martin Garcia, Romain Icick, Camille de Almeida, Joachim Jehl, et al.. The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice. Nature Communications, 2024, 15 (1), pp.5691. ⟨10.1038/s41467-024-49371-1⟩. ⟨hal-05513391⟩
43 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

  • More