The Metabolically Resistant Apelin-17 Analogue LIT01-196 Reduces Cardiac Dysfunction and Remodelling in Heart Failure After Myocardial Infarction
Résumé
Background: To protect patients after myocardial infarction (MI) and preserve cardiac function, the development of new therapeutics remains an important issue. Apelin, a neuro-vasoactive peptide, increases aqueous diuresis and cardiac contractility while reducing vascular resistance. However, its in vivo half-life is very short. We therefore developed a metabolically resistant apelin-17 analogue, LIT01-196 and investigated its effects on cardiac function and remodelling in a murine MI model. Methods: The selectivity of LIT01-196 toward the apelin receptor was checked in vitro. Its in vivo half-life was assessed in male Swiss mice using radioimmunoassay. After permanent coronary artery ligation to induce MI, mice received subcutaneous administration of LIT01-196 (MI + LIT01-196, 9 mg/kg/d) or saline (MI + vehicle) for 4 weeks. Left ventricular (LV) function was assessed using echocardiography and Millar (Houston, TX) catheter, vascular density using immunofluorescence, and cardiac fibrosis using Sirius red staining. Real-time quantitative PCR was used to measure mRNA expression of heart failure (HF) fibrosis biomarkers and sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase-2. Results: The in vivo half-life of LIT01-196, a specific and selective apelin receptor agonist, was 2.5 hours. MI + LIT01-196 showed significantly improved LV function, reduced HF biomarkers, and enhanced cardiac contractility and sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase-2 expression compared with MI + vehicle. LIT01-196 treatment almost doubled cardiac vascular density and maintained LV wall thickness post MI. It also significantly reduced cardiac fibrosis and fibrosis biomarkers, without decreasing arterial blood pressure. Conclusions: Chronic LIT01-196 treatment post MI improves LV function without decreasing blood pressure, increases cardiac vascular density, and reduces cardiac remodelling. This suggests that apelin receptor activation by LIT01-196 might constitute an original pharmacological approach for HF treatment after MI.
Contexte : Pour protéger les patients après un infarctus du myocarde (IM) et préserver la fonction cardiaque, le développement de nouvelles thérapeutiques reste une question importante. L’apéline, un peptide neuro-vasoactif, augmente la diurèse aqueuse et la contractilité cardiaque tout en réduisant la résistance vasculaire. Cependant, sa demi-vie in vivo est très courte. Nous avons donc développé un analogue de l’apeline-17 résistant au métabolisme, le LIT01-196, et nous avons étudie ses effets sur la fonction et le remodelage cardiaques dans un modèle murin d’IM. Méthodes : La sélectivité du LIT01-196 vis-à-vis du récepteur de l’apéline a été vérifiée in vitro. Sa demi-vie in vivo a été évaluée chez des souris mâles de type Swiss à l’aide d’un dosage radioimmunologique. Après ligature permanente de l’artère coronaire pour induire un IM, les souris ont reçu une administration sous-cutanée de LIT01-196 (IM þ LIT01-196, 9 mg/kg/j) ou de solution saline (IM þ vehicule) pendant 4 semaines. La fonction ventriculaire gauche (VG) a été évaluée par échocardiographie et cathéter Millar (Houston, TX), la densite vasculaire par immunofluorescence et la fibrose cardiaque par coloration au rouge Sirius. La PCR quantitative en temps réel a été utilisée pour mesurer l’expression de l’ARNm des biomarqueurs de la fibrose liée à l’insuffisance cardiaque (IC) et de la Ca2þ-ATPase-2 du réticulum sarco-endoplasmique. Résultats : La demi-vie in vivo du LIT01-196, un agoniste spécifique et sélectif du récepteur de l’apéline, était de 2,5 heures. Le groupe expérimental IM þ LIT01-196 a montre une amélioration significative de la fonction du VG, une réduction des biomarqueurs de l’IC et une amélioration de la contractilité cardiaque et de l’expression de la Ca2þATPase-2 du réticulum sarco/endoplasmique, par rapport au groupe IM + véhicule. Le traitement par LIT01-196 a presque double la densité vasculaire cardiaque et maintenu l’épaisseur de la paroi du VG après l’IM. Il a également réduit de manière significative la fibrose cardiaque et les biomarqueurs de la fibrose, sans diminuer la pression artérielle. Conclusions : Le traitement chronique par le LIT01-196 après un IM améliore la fonction VG sans diminuer la pression artérielle, augmente la densité vasculaire cardiaque et réduit le remodelage cardiaque. Cela suggère que l’activation du récepteur de l’apéline par le LIT01196 pourrait constituer une approche pharmacologique originale pour le traitement de l’IC après un IM.
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