TRPM4 contribution in mouse uterine contractions
Contribution de TRPM4 aux contractions utérines de la souris
Résumé
In brief Inappropriate uterine contractions are a matter of concern during pregnancy or menses. We identified the transient receptor potential melastatin 4 (TRPM4) ion channel as a new actor in mouse uterine contractions highlighting this protein as a potential pharmacological target for a better control of myometrial activity. Abstract Control of uterine contractions is of interest in the context of inappropriate myometrial activity during pregnancy and at time of delivery, but it is also a matter for menstrual pain. While several molecular determinants of myometrial contractions have been described, the complete distribution of roles to the various actors is far from understood. A key phenomenon is a variation in cytoplasmic Ca 2+ which leads to the activation of calmodulin in smooth muscle and also in the phosphorylation of myosin allowing contraction. The Ca 2+ – TRPM4 channel which is known to modulate Ca 2+ – fluxes in several cell types was shown to participate in vascular as well as detrusor muscle contraction. We thus designed a study to determine whether it also participates in myometrial contraction. Uterine rings were isolated from Trpm4 +/+ and Trpm4 −/− non-pregnant adult mice and contractions were recorded using an isometric force transducer. In basal conditions, spontaneous contractions were similar in both groups. Application of 9-phenanthrol, a pharmacological TRPM4 inhibitor, dose-dependently reduced contraction parameters in Trpm4 +/+ rings with an IC 50 around 2.10 −6 mol/L. The effect of 9-phenanthrol was significantly reduced in Trpm4 −/− rings. The effect of oxytocin was tested and was found to be stronger in Trpm4 +/+ rings compared to Trpm4 −/− . Under a constant stimulation by oxytocin, 9-phenanthrol still reduced contraction parameters in Trpm4 +/+ rings with a smaller effect on Trpm4 −/− . Altogether it indicates that TRPM4 participates in uterine contractions in mice and may thus be evaluated as a new target to control such contractions.
En bref Les contractions utérines inappropriées sont un sujet de préoccupation pendant la grossesse ou les règles. Nous avons identifié le canal ionique TRPM4 (transient receptor potential melastatin 4) comme un nouvel acteur dans les contractions utérines chez la souris, soulignant que cette protéine pourrait être une cible pharmacologique potentielle pour un meilleur contrôle de l'activité myométriale. Résumé Le contrôle des contractions utérines est intéressant dans le contexte d'une activité myométriale inappropriée pendant la grossesse et au moment de l'accouchement, mais il l'est également pour les douleurs menstruelles. Bien que plusieurs déterminants moléculaires des contractions myométriales aient été décrits, la distribution complète des rôles entre les différents acteurs est loin d'être comprise. Un phénomène clé est une variation du Ca2+ cytoplasmique qui conduit à l'activation de la calmoduline dans le muscle lisse et également à la phosphorylation de la myosine permettant la contraction. Le canal Ca2+-TRPM4, connu pour moduler les flux de Ca2+- dans plusieurs types cellulaires, s'est avéré participer à la contraction du muscle vasculaire et du détrusor. Français Nous avons donc conçu une étude pour déterminer s'il participe également à la contraction du myomètre. Des anneaux utérins ont été isolés de souris adultes non gravides Trpm4 +/+ et Trpm4 −/− et les contractions ont été enregistrées à l'aide d'un transducteur de force isométrique. Dans les conditions basales, les contractions spontanées étaient similaires dans les deux groupes. L'application de 9-phénanthrol, un inhibiteur pharmacologique de TRPM4, a réduit de manière dose-dépendante les paramètres de contraction dans les anneaux Trpm4 +/+ avec une CI 50 d'environ 2.10 −6 mol/L. L'effet du 9-phénanthrol a été significativement réduit dans les anneaux Trpm4 −/−. L'effet de l'ocytocine a été testé et s'est avéré plus fort dans les anneaux Trpm4 +/+ que dans Trpm4 −/− . Sous une stimulation constante par l'ocytocine, le 9-phénanthrol a encore réduit les paramètres de contraction dans les anneaux Trpm4 +/+ avec un effet plus faible sur Trpm4 −/− . Dans l’ensemble, cela indique que TRPM4 participe aux contractions utérines chez la souris et peut donc être évalué comme une nouvelle cible pour contrôler ces contractions.