GPATCH11 variants cause mis-splicing and early-onset retinal dystrophy with neurological impairment
2 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
3 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
4 NeuroPSI - Institut des Neurosciences Paris-Saclay
5 CERTO - Centre d'Etudes et de Recherche Thérapeutique en Ophtalmologie
6 Institut de la Vision
7 CIC1423 - CIC QUINZE-VINGTS - Centre d'investigation clinique Quinze-Vingts [CHNO]
8 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
9 UAR 3633 / US24 - Structure Fédérative de Recherche Necker
10 CHRO - Centre Hospitalier Régional d'Orléans
11 Schneider Children’s Medical Center of Israel [Petah Tikva]
12 Tel Aviv Sourasky Medical Center [Tel Aviv]
13 TAU - Tel Aviv University
14 Rabin Medical Center [Petah Tikva, Israel]
15 Service de radiologie [CHU Necker]
16 INEM - Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaires
17 Unibas - Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
18 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
19 institut GIMI - Institut de médecine génomique et d’immunothérapie (Genomic and Immunotherapy Medical Institute)
20 Service de pédiatrie multidisciplinaire [Hôpital de la Timone Enfants - APHM]
21 CHU - Hôpital Archet 2 [Nice]
22 University of Leicester
23 NOVA - Universidade Nova de Lisboa = NOVA University Lisbon
24 ULISBOA - Universidade de Lisboa = University of Lisbon = Université de Lisbonne [Lisboa]
25 Sir William Dunn School of Pathology [Oxford]
26 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
27 Hôpital l'Archet
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Résumé
Here we conduct a study involving 12 individuals with retinal dystrophy, neurological impairment, and skeletal abnormalities, with special focus on GPATCH11, a lesser-known G-patch domain-containing protein, regulator of RNA metabolism. To elucidate its role, we study fibroblasts from unaffected individuals and patients carrying the recurring c.328+1 G > T mutation, which specifically removes the main part of the G-patch domain while preserving the other domains. Additionally, we generate a mouse model replicating the patients' phenotypic defects, including retinal dystrophy and behavioral abnormalities. Our results reveal a subcellular localization of GPATCH11 characterized by a diffuse presence in the nucleoplasm, as well as centrosomal localization, suggesting potential functions in RNA and cilia metabolism. Transcriptomic analysis performed on mouse retina detect dysregulation in both gene expression and splicing activity, impacting key processes such as photoreceptor light responses, RNA regulation, and primary cilia-associated metabolism. Proteomic analysis of mouse retina confirms the roles GPATCH11 plays in RNA processing, splicing, and transcription regulation, while also suggesting additional functions in synaptic plasticity and nuclear stress response. Our research provides insights into the diverse roles of GPATCH11 and identifies that the mutations affecting this protein are responsible for a recently characterized described syndrome.
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