Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain
2 St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases
3 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
4 Equipe Inserm U1163 - Human genetics of infectious diseases : Mendelian predisposition
5 MSKCC - Memorial Sloan Kettering Cancer Center
6 CUMC - Columbia University Medical Center
7 HT - Human Technopole [Milan, Italy]
8 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
9 NIH - National Institutes of Health [Bethesda, MD, USA]
10 Chongqing University [Chongqing]
11 INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) - Institut Necker Enfants-Malades
12 Xjtu - Xi'an Jiaotong University
13 UESTC - University of Electronic Science and Technology of China [Chengdu]
14 Service de Virologie [CHU Cochin]
15 Service de neurologie pédiatrique [CHU Necker]
16 Equipe Inserm U1163 - Human genetics of infectious diseases: Complex predisposition
17 Service de neurochirurgie pédiatrique [CHU Necker]
18 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
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Résumé
Most cases of herpes simplex virus 1 (HSV-1) encephalitis (HSE) remain unexplained 1,2 . Here, we report on two unrelated people who had HSE as children and are homozygous for rare deleterious variants of TMEFF1 , which encodes a cell membrane protein that is preferentially expressed by brain cortical neurons. TMEFF1 interacts with the cell-surface HSV-1 receptor NECTIN-1, impairing HSV-1 glycoprotein D- and NECTIN-1-mediated fusion of the virus and the cell membrane, blocking viral entry. Genetic TMEFF1 deficiency allows HSV-1 to rapidly enter cortical neurons that are either patient specific or derived from CRISPR–Cas9-engineered human pluripotent stem cells, thereby enhancing HSV-1 translocation to the nucleus and subsequent replication. This cellular phenotype can be rescued by pretreatment with type I interferon (IFN) or the expression of exogenous wild-type TMEFF1 . Moreover, ectopic expression of full-length TMEFF1 or its amino-terminal extracellular domain, but not its carboxy-terminal intracellular domain, impairs HSV-1 entry into NECTIN-1-expressing cells other than neurons, increasing their resistance to HSV-1 infection. Human TMEFF1 is therefore a host restriction factor for HSV-1 entry into cortical neurons. Its constitutively high abundance in cortical neurons protects these cells from HSV-1 infection, whereas inherited TMEFF1 deficiency renders them susceptible to this virus and can therefore underlie HSE.