A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Science Advances Année : 2024

A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease

Anne Molitor (1) , Alexandre Lederle (1, 2, 3, 4) , Mirjana Radosavljevic (1) , Vinay Sapuru , Megan Zavorka Thomas , Jianying Yang (5) , Mahsa Shirin , Virginie Collin-Bund , Katerina Jerabkova-Roda (4, 1, 3) , Zhichao Miao , Alice Bernard (6, 7) , Véronique Rolli , Pierre Grenot (8) , Carla Noemi Castro , Michelle Rosenzwajg (9, 10) , Elyssa Lewis , Richard Person (11) , Uxía-Saraiva Esperón-Moldes , Milja Kaare , Pekka Nokelainen , Nurit Assia Batzir , Gal Zaks Hoffer , Nicodème Paul , Tristan Stemmelen , Lydie Naegely , Antoine Hanauer , Sabrina Bibi-Triki , Sarah Grün , Sophie Jung , Ignacio Busnelli , Kornelia Tripolszki , Ruslan Al-Ali , Natalia Ordonez , Peter Bauer , Eunkyung Song , Kristin Zajo , Santiago Partida-Sanchez , Frank Robledo-Avila , Attila Kumanovics , Yoram Louzoun , Aurélie Hirschler (12, 13, 14) , Angélique Pichot , Ori Toker , Cesar Andrés Muñoz Mejía , Nima Parvaneh , Esther Knapp , Joseph Hersh , Heather Kenney , Ottavia Delmonte , Luigi Notarangelo , Jacky Goetz , Samir Kahwash , Christine Carapito (14, 15, 13, 12) , Rajinder Bajwa , Caroline Thomas , Stephan Ehl , Bertrand Isidor , Raphael Carapito , Roshini Abraham , Richard Hite , Nufar Marcus , Aida Bertoli-Avella , Seiamak Bahram
1 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
2 GENOMAX [plateforme]
3 UNISTRA - Université de Strasbourg
4 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
5 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
6 REHABS - Reconciling Ecological and Human Adaptations for Biosphere Sustainability
7 LBBE - Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558
8 CIPHE - Centre d'Immunophénomique
9 I3 - Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
10 CIC-BTi - Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
11 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
12 IPHC - Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
13 LSMBO - Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
14 FR ProFI - Fédération de Recherche nationale ProFI
15 DSA-IPHC - Département Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires
Anne Molitor
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
Alexandre Lederle
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
GENOMAX [plateforme]
Université de Strasbourg
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Mirjana Radosavljevic
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
Vinay Sapuru
Megan Zavorka Thomas
Jianying Yang
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg = University of Freiburg
Mahsa Shirin
Virginie Collin-Bund
  • Fonction : Auteur
Katerina Jerabkova-Roda
Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
Université de Strasbourg
Zhichao Miao
Alice Bernard
Reconciling Ecological and Human Adaptations for Biosphere Sustainability
Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558
Véronique Rolli
Pierre Grenot
Centre d'Immunophénomique
Carla Noemi Castro
Michelle Rosenzwajg
Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
Elyssa Lewis
  • Fonction : Auteur
Richard Person
GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
Uxía-Saraiva Esperón-Moldes
  • Fonction : Auteur
Milja Kaare
  • Fonction : Auteur
Pekka Nokelainen
  • Fonction : Auteur
Nurit Assia Batzir
Gal Zaks Hoffer
Nicodème Paul
Tristan Stemmelen
Lydie Naegely
Antoine Hanauer
Sabrina Bibi-Triki
Sarah Grün
  • Fonction : Auteur
Sophie Jung
Ignacio Busnelli
  • Fonction : Auteur
Kornelia Tripolszki
  • Fonction : Auteur
Ruslan Al-Ali
  • Fonction : Auteur
Natalia Ordonez
  • Fonction : Auteur
Peter Bauer
Eunkyung Song
  • Fonction : Auteur
Kristin Zajo
Santiago Partida-Sanchez
Frank Robledo-Avila
Attila Kumanovics
Yoram Louzoun
Aurélie Hirschler
Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
Fédération de Recherche nationale ProFI
Angélique Pichot
Ori Toker
Cesar Andrés Muñoz Mejía
Nima Parvaneh
Esther Knapp
Joseph Hersh
  • Fonction : Auteur
Heather Kenney
  • Fonction : Auteur
Ottavia Delmonte
Luigi Notarangelo
Jacky Goetz
Samir Kahwash
Christine Carapito
Fédération de Recherche nationale ProFI
Département Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires
Laboratoire de Spectrométrie de Masse BioOrganique [Strasbourg]
Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
Rajinder Bajwa
Caroline Thomas
Stephan Ehl
Bertrand Isidor
Raphael Carapito
Roshini Abraham
Richard Hite
Nufar Marcus
  • Fonction : Auteur
Aida Bertoli-Avella
  • Fonction : Auteur
Seiamak Bahram

Résumé

Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) receptor type 1 ( ITPR1 ), 2 ( ITPR2 ), and 3 ( ITPR3 ) encode the IP3 receptor (IP3R), a key player in intracellular calcium release. In four unrelated patients, we report that an identical ITPR3 de novo variant—NM_002224.3:c.7570C>T, p.Arg2524Cys—causes, through a dominant-negative effect, a complex multisystemic disorder with immunodeficiency. This leads to defective calcium homeostasis, mitochondrial malfunction, CD4 + lymphopenia, a quasi-absence of naïve CD4 + and CD8 + cells, an increase in memory cells, and a distinct TCR repertoire. The calcium defect was recapitulated in Jurkat knock-in. Site-directed mutagenesis displayed the exquisite sensitivity of Arg 2524 to any amino acid change. Despite the fact that all patients had severe immunodeficiency, they also displayed variable multisystemic involvements, including ectodermal dysplasia, Charcot-Marie-Tooth disease, short stature, and bone marrow failure. In conclusion, unlike previously reported ITPR1-3 deficiencies leading to narrow, mainly neurological phenotypes, a recurrent dominant ITPR3 variant leads to a multisystemic disease, defining a unique role for IP3R3 in the tetrameric IP3R complex.

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Christine CARAPITO  : Connectez-vous pour contacter le contributeur

https://hal.science/hal-04752335

Soumis le : jeudi 24 octobre 2024-16:18:58

Dernière modification le : jeudi 31 octobre 2024-03:25:35

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Dates et versions

hal-04752335 , version 1 (24-10-2024)

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Citer

Anne Molitor, Alexandre Lederle, Mirjana Radosavljevic, Vinay Sapuru, Megan Zavorka Thomas, et al.. A pleiotropic recurrent dominant ITPR3 variant causes a complex multisystemic disease. Science Advances , 2024, 10 (37), pp.eado5545. ⟨10.1126/sciadv.ado5545⟩. ⟨hal-04752335⟩

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