New immunosuppressive strategies in transplantation
Nouvelles stratégies immunosuppressives en transplantation
Résumé
Immunosuppressive agents have enabled the rise of allogenic renal transplantation in the last 50 years. However, several issues remain to be solved. Calcineurin inhibitors, the cornerstone of immunosuppressive strategies, are associated with nephrotoxicity. Immunosuppressive regimens currently used do not specifically target the allo-immune response and thus favor cancers and infections. Most immunosuppressive agents target T cell activation and are not efficient enough to prevent allo-immunization in the long term. Finally, antibody mediated rejections favored by the emergence of anti-human leukocyte antigen donor specific antibodies strongly affect allograft survival. There are few validated treatments for antibody-mediated rejection (plasma exchange, intravenous immunoglobulin). The research of new maintenance long-term immunosuppressive agents focuses on costimulation blockade (lymphocyte activation). Agents inhibiting CD40-CD40 ligand interaction may enable a good control of both T and B cells responses. Anti-CD28 antibodies may promote regulatory T cells. Agents targeting this costimulation pathways are currently evaluated in clinical trials. Immunosuppressive agents for ABMR treatment are scarce since anti-CD20 agent rituximab and proteasome inhibitor bortezomib have failed to demonstrate an interest in ABMR. New drugs focusing on antibodies removal (Imlifidase), B cell and plasmablasts activation (anti-IL-6/IL-6R, anti-CD38…) and complement inhibition are in the pipeline, with the challenge of their evaluation in such an heterogeneous pathology. Lastly, innovative therapeutic strategies to enable transplant tolerance are being developed, based on stem cell transplantation, mesenchymal cells or regulatory cells.
e développement d’agents immunosuppresseurs a permis l’essor de la transplantation rénale depuis 50 ans. Les inhibiteurs de calcineurine, à la base des stratégies immunosuppressives actuelles, sont associés à une néphrotoxicité importante. Ces traitements ne sont pas spécifiques de la réponse allo-immune et sont associés à un risque majoré d’infections et de cancers. Enfin, les traitements utilisés ciblent principalement les lymphocytes T et ne préviennent pas suffisamment le développement des anticorps anti-HLA, associés aux rejets médiés par les anticorps et cause majeure de perte des transplants au long cours. Le développement de nouveau traitements immunosuppresseurs reste donc un enjeu majeur en transplantation. Une voie prometteuse de développement de nouveaux immunosuppresseurs est le blocage de la costimulation (activation lymphocytaire). Les agents inhibant l’interaction CD40-CD40 ligands permettraient de contrôler à la fois la réponse allogénique T et B. Les anticorps anti-CD28 permettraient le développement de cellules T régulatrices. Plusieurs essais cliniques évaluant ces différents agents sont en cours. Les traitements validés en cas de rejet médié par les anticorps sont peu nombreux (échanges plasmatiques, immunoglobulines intraveineuses). Les traitements en cours de développement reposent sur l’élimination des anticorps (Imlifidase), l’inhibition de l’activation des lymphocytes B et des plasmocytes (anti-IL-6/IL-6R, anti-CD38…), l’inhibition du complément. Leur validation est rendue difficile par l’hétérogénéité des phénotypes de ce type de rejets. Enfin, des stratégies thérapeutiques innovantes afin d’obtenir une tolérance du transplant sont en cours de développement, basées sur la thérapie cellulaire (greffe de cellules souches, cellules mésenchymateuses, cellules régulatrices).
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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