Etablissement d'un model persistant à la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Poster De Conférence Année : 2023

Establishment of a persistent model to chemotherapy in triple-negative breast cancer

Etablissement d'un model persistant à la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif

Résumé

La résistance tumorale a longtemps été considérée d’un point de vue déterministique, comme résultant d’une sélection darwinienne de clones cellulaires rares préexistants ou générés de novo possédant des mutations génétiques favorisant la résistance et la croissance tumorale. Néanmoins, malgré d’impressionnants résultats liant la détection de mutations spécifiques à la résistance aux thérapies ciblées, ceci ne couvre pas tous les cas de résistance. De plus en plus d’études mettent en avant l’existence d’une sous-population cellulaire cancéreuse mineure capable de tolérer les chimiothérapies indépendamment de mutations génétiques, par la mise en place d’un phénotype quiescent réversible : les « Drug Tolerant Persister » (DTP). Ces cellules reprennent leur prolifération après des périodes de dormance parfois prolongées après la levée du traitement et reconstituent la tumeur, pouvant être de nouveau chimio-sensible au même traitement. De manière alternative, il a été proposé que la résistance des cancers pouvait être associée à une sous-population rare nommée “cellules souches cancéreuses”, possédant les capacités d’auto-renouvellement et de régénérer une tumeur dans sa forme originale, via leur faible sensibilité aux traitements. La caractérisation des DTP, et plus particulièrement l’identification des mécanismes sous-jacents le phénotype refuge permettant aux cellules cancéreuses de persister en tolérant la chimiothérapie, ouvrirait la voie vers l’émergence de nouvelles thérapies ciblant les DTP afin de prévenir les rechutes tumorales. En vue d’étudier les DTP, notre premier objectif a été de mettre au point un modèle de cellules persistantes en réponse à une chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif. Nous avons prédéfini que ce modèle devait être caractérisé par une élimination drastique de la population cellulaire, et par une période de quiescence d’au moins 1 semaine suite à l’arrêt de la thérapie, suivi d’une reprise de la prolifération. Nous avons ainsi testé 3 lignées cellulaires du cancer du sein triple négatif : MDA-MB-231, SUM159-PT et BT549. Ces 3 lignées ont été challengées sur 6 jours avec différentes concentrations de gemcitabine, une drogue cytotoxique proposée aux patientes atteintes de cancers du sein avancés. L’évolution de la population cellulaire a été suivie pendant 21 jours. Les premiers résultats nous ont permis d’identifier différents profils de réponse face à la chimiothérapie selon les lignées. Seul le profil de réponse de la lignée MDA-MB-231 correspond aux critères du modèle DTP que nous voulons mettre en place. Ainsi, nous avons obtenu un traitement efficace avec un pourcentage de cellules persistantes relativement faible, entre 1 à 5 % le jour de l’arrêt du traitement, parmi lesquels seulement une faible proportion des persistantes sont capables de reprendre la prolifération. De manière intéressante, nous avons également observé que cette reprise de prolifération arrivait entre 7 et 10 jours après la levée de la chimiothérapie. En parallèle, pour affiner le suivi du profil souche de ces cellules, nous avons mis au point un système de microscopie permettant un suivi individuel de plusieurs milliers de cellules sur plusieurs jours (jusqu’à 12 jours). Ce système nous permet également d’analyser l’état souche de nos cellules via l’expression d’un gène rapporteur fluorescent sous la dépendance du promoteur ADLH1A1 (pALDH1A1:mNeptune-TK). Ces conditions expérimentales nous permettent en particulier d’identifier la dynamique du phénotype souche au sein de la population des DTP au moment de l’entrée en dormance, lors du maintien de la dormance ou au moment de reprise de la prolifération. Pour conclure, nous avons identifié les conditions expérimentales nécessaires à l’étude des DTP in vitro, et développé un système de microscopie à fluorescence afin d’observer la dynamique phénotypique de ces cellules.
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Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

hal-04547921 , version 1 (16-04-2024)

Identifiants

  • HAL Id : hal-04547921 , version 1

Citer

Anaïs Horochowska, Marie Denoulet, Mathilde Brulé, Flavie Woesteland, François Anquez, et al.. Etablissement d'un model persistant à la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif. Thematic day dedicated to breast cancer of the north-west canceropole, Oct 2023, LILLE, France. ⟨hal-04547921⟩
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