El receptor cannabinoide 1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1: en la encrucijada entre las células beta y las células inmunes - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Communication Dans Un Congrès Année : 2023

El receptor cannabinoide 1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1: en la encrucijada entre las células beta y las células inmunes

Résumé

Objetivo del estudio La diabetes de tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune sin cura que provoca la destrucción progresiva de las células beta productoras de insulina, hipoinsulinemia final y el consiguiente fracaso para mantener la normoglucemia; la destrucción viene precedida por insulitis, la infiltración de células inmunes en los islotes y alrededor de ellos. Los pacientes con DT1 necesitan insulina exógena de por vida, lo que está relacionado con hipoglucemias peligrosas y, a menudo, es inadecuada para mantener la normoglucemia. En el debut aún existen células beta funcionales. El receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1R), que se expresa en las células beta y en las células inmunes, regula la función y la viabilidad de los islotes, así como la activación de las células inmunes. Su ablación genética específicamente en células beta es suficiente para prevenir la insulitis en ratones, y su bloqueo farmacológico reduce la inflamación y la insulitis en modelos de ratón de DT1. Nuestra hipótesis es que el CB1R desempeña un papel clave en la reactividad de las células beta para iniciar la insulitis. Material y métodos Investigamos nuestra hipótesis utilizando un nuevo modelo de insulitis humana ex vivo: islotes humanos de donantes cadavéricos cultivados en 3D solos o en cocultivo con celulas mononucleares periféricas de la sangre (PBMCs) del mismo donante e insultados con citoquinas. Utilizando este modelo, determinamos la muerte de las células de los islotes, la inflamación, la función y la infiltración de células inmunes, en presencia de concentraciones crecientes del bloqueador del CB1R JD-5037. Resultados Las citocinas indujeron la expresión de citocinas/quimioquinas y CB1R en los islotes humanos. El bloqueo del CB1R previno la producción de NO inducida por citoquinas, pero no la de H2O2, y redujo la expresión de citoquinas/quimioquinas. JD-5037 previno la citotoxicidad mediada por citoquinas de forma independiente de la caspasa 3. De forma dosis-dependiente, JD-5037 detuvo la infiltración de células inmunitarias en y alrededor de los islotes tras el insulto con citoquinas. El bloqueo del CB1R también preservó la función de los islotes en presencia de citoquinas y aumentó la secreción de insulina estimulada por glucosa en un 52% en comparación con el control (p<0,001). Conclusiones Nuestro estudio valida un nuevo modelo de insulitis en humanos ex vivo. Nuestros datos describen, por primera vez, el CB1R humano como diana terapéutica para la T1D.
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Dates et versions

hal-04537487 , version 1 (08-04-2024)

Identifiants

  • HAL Id : hal-04537487 , version 1

Citer

María Soledad Ruiz de Adana, Elise Wreven, Mireia Gomez-Duro, Francisco-Javier Bermudez-Silva, Valery Gmyr, et al.. El receptor cannabinoide 1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1: en la encrucijada entre las células beta y las células inmunes. Congreso SAEDYN 2023, Feb 2023, Sevilla, Spain. ⟨hal-04537487⟩

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