FLT3L-dependent dendritic cells control tumor immunity by modulating Treg and NK cell homeostasis
Les cellules dendritiques FLT3L-dépendantes contrôlent l'immunité tumorale en modulant l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes Natural Killers
Résumé
FLT3-L-dependent classical dendritic cells (cDCs) recruit anti-tumor and tumor-protecting lymphocytes. We evaluate cancer growth in mice with low, normal, or high levels of cDCs. Paradoxically, both low or high numbers of cDCs improve survival in mice with melanoma. In low cDC context, tumors are restrained by the adaptive immune system through influx of effector T cells and depletion of Tregs and NK cells. High cDC numbers favor the innate anti-tumor response, with massive recruitment of activated NK cells, despite high Treg infiltration. Anti CTLA-4 but not anti PD-1 therapy synergizes with FLT3-L therapy in the cDCHi but not in the cDCLo context. A combination of cDC boost and Treg depletion dramatically improves survival of tumor-bearing mice. Transcriptomic data confirm the paradoxical effect of cDC levels on survival in several human tumor types. cDCHi-TregLo state in such patients predicts best survival. Modulating cDC numbers via FLT3 signaling may have therapeutic potential in human cancer.
Lors des cancers, les cellules dendritiques classiques (cDCs) dépendantes du FLT3-L recrutent des cellules anti-tumorales mais également des cellules protectrices des tumeurs. Nous avons évalué la croissance tumorale chez des souris présentant des quantités de cDCs faibles, normales ou élevées. Paradoxalement, le déficit comme l’excès de cDCs améliorent la survie chez les souris atteintes de mélanome. Dans le contexte de déficit en cDCs, les tumeurs sont réprimées par le système immunitaire adaptatif via un afflux de lymphocytes T effecteurs et une diminution des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et tueurs naturels (NK). Un nombre élevé de cDCs favorise au contraire la réponse anti-tumorale innée, avec un recrutement massif de cellules NK activées, malgré une infiltration importante de Tregs. L’immunothérapie anti-CTLA-4 mais pas anti-PD-1 agit en synergie avec la thérapie FLT3-L dans le contexte élevé en cDC mais pas dans le contexte de déficit en cDC. La combinaison d’un traitement stimulateur des cDCs et de déplétion des Tregs améliore considérablement la survie des souris porteuses de tumeurs. Les données transcriptomiques confirment l'effet paradoxal des niveaux de cDCs sur la survie des patients dans de nombreux types de cancer humains. L'excès de cDC et le déficit en Treg est prédictif d’une meilleure survie des patients. Ces travaux suggèrent que la modulation des quantités de cDCs via la signalisation FLT3 a un fort potentiel thérapeutique en cancérologie.
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