Pathogenic variants in the human m 6 A reader YTHDC2 are associated with primary ovarian insufficiency - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue JCI Insight Année : 2022

Pathogenic variants in the human m 6 A reader YTHDC2 are associated with primary ovarian insufficiency

Ignacio del Valle
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Polona Le Quesne
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Luz Garcia-Alonso
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Louise A Ocaka
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Miho Ishida
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Jenifer P Suntharalingham
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Andrey Gagunashvili
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Olumide K Ogunbiyi
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Talisa Mistry
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Federica Buonocore
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Berta Crespo
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Nadjeda Moreno
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Paola Niola
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Tony Brooks
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Caroline E Brain
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Mehul T Dattani
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Daniel Kelberman
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Roser Vento-Tormo
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Carlos F Lagos
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Gerard S Conway
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John C Achermann
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Résumé

Primary ovarian insufficiency (POI) affects 1% of women and carries significant medical and psychosocial sequelae. Approximately 10% of POI has a defined genetic cause, with most implicated genes relating to biological processes involved in early fetal ovary development and function. Recently, Ythdc2, an RNA helicase and N6-methyladenosine reader, has emerged as a regulator of meiosis in mice. Here, we describe homozygous pathogenic variants in YTHDC2 in 3 women with early-onset POI from 2 families: c. 2567C>G, p.P856R in the helicase-associated (HA2) domain and c.1129G>T, p.E377*. We demonstrated that YTHDC2 is expressed in the developing human fetal ovary and is upregulated in meiotic germ cells, together with related meiosis-associated factors. The p.P856R variant resulted in a less flexible protein that likely disrupted downstream conformational kinetics of the HA2 domain, whereas the p.E377* variant truncated the helicase core. Taken together, our results reveal that YTHDC2 is a key regulator of meiosis in humans and pathogenic variants within this gene are associated with POI.
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  • HAL Id : hal-04506407 , version 1

Citer

Ignacio del Valle, Polona Le Quesne, Laura Bellutti, Luz Garcia-Alonso, Louise A Ocaka, et al.. Pathogenic variants in the human m 6 A reader YTHDC2 are associated with primary ovarian insufficiency. JCI Insight, 2022. ⟨hal-04506407⟩
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