Theratyping cystic fibrosis patients to guide elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor out-of-label prescription - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue European Respiratory Journal Année : 2023

Theratyping cystic fibrosis patients to guide elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor out-of-label prescription

Elise Dreano
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Institut Necker Enfants-Malades
Pierre Régis Burgel
Institut Cochin
Aurelie Hatton
Institut Necker Enfants-Malades
Naim Bouazza
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Benoit Chevalier
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Institut Necker Enfants-Malades
Julie Macey
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Sylvie Leroy
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Isabelle Durieu
Laurence Weiss
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Dominique Grenet
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Nathalie Stremler
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Camille Ohlmann
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Philippe Reix
Hospices Civils de Lyon
Michele Porzio
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Pauline Roux Claude
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Natacha Rémus
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Benoit Douvry
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Sylvie Montcouquiol
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Laure Cosson
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Julie Mankikian
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Jeanne Languepin
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Veronique Houdouin
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Laurence Le Clainche
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Anne Guillaumot
Delphine Pouradier
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Adrien Tissot
Pascaline Priou
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Laurent Mély
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Frederique Chedevergne
  • Fonction : Auteur
Muriel Lebourgeois
Jean Lebihan
  • Fonction : Auteur
Clémence Martin
Flora Zavala
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Institut Necker Enfants-Malades
Jennifer da Silva
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Lydie Lemonnier
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Mairead Kelly-Aubert
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Institut Necker Enfants-Malades
Anita Golec
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Institut Necker Enfants-Malades
Pierre Foucaud
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Christophe Marguet
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Aleksander Edelman
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Institut Necker Enfants-Malades
Alexandre Hinzpeter
Institut Necker Enfants-Malades
Paola de Carli
  • Fonction : Auteur
Emmanuelle Girodon
Institut Necker Enfants-Malades
Isabelle Sermet-Gaudelus
Institut Necker Enfants-Malades
Iwona Pranke
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Institut Necker Enfants-Malades

Résumé

Background Around 20% of people with cystic fibrosis (pwCF) do not have access to the triple combination elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) in Europe because they do not carry the F508del allele on the CF transmembrane conductance regulator ( CFTR ) gene. Considering that pwCF carrying rare variants may benefit from ETI, including variants already validated by the US Food and Drug Administration (FDA), a compassionate use programme was launched in France. PwCF were invited to undergo a nasal brushing to investigate whether the pharmacological rescue of CFTR activity by ETI in human nasal epithelial cell (HNEC) cultures was predictive of the clinical response. Methods CFTR activity correction was studied by short-circuit current in HNEC cultures at basal state (dimethyl sulfoxide (DMSO)) and after ETI incubation and expressed as percentage of normal (wild-type (WT)) CFTR activity after sequential addition of forskolin and Inh-172 (Δ I ETI/DMSO %WT). Results 11 pwCF carried variants eligible for ETI according to the FDA label and 28 carried variants not listed by the FDA. ETI significantly increased CFTR activity of FDA-approved CFTR variants (I601F, G85E, S492F, M1101K, R347P, R74W;V201M;D1270N and H1085R). We point out ETI correction of non-FDA-approved variants, including N1303K, R334W, R1066C, Q552P and terminal splicing variants (4374+1G>A and 4096-3C>G). Δ I ETI/DMSO %WT was significantly correlated to change in percentage predicted forced expiratory volume in 1 s and sweat chloride concentration (p<0.0001 for both). G85E, R74W;V201M;D1270N, Q552P and M1101K were rescued more efficiently by other CFTR modulator combinations than ETI. Conclusions Primary nasal epithelial cells hold promise for expanding the prescription of CFTR modulators in pwCF carrying rare mutants. Additional variants should be discussed for ETI indication.

Domaines

Sciences du Vivant [q-bio]

Florence Bouriot  : Connectez-vous pour contacter le contributeur

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Soumis le : mercredi 21 février 2024-11:32:15

Dernière modification le : lundi 15 juillet 2024-20:07:00

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Dates et versions

hal-04470518 , version 1 (21-02-2024)

Identifiants

Citer

Elise Dreano, Pierre Régis Burgel, Aurelie Hatton, Naim Bouazza, Benoit Chevalier, et al.. Theratyping cystic fibrosis patients to guide elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor out-of-label prescription. European Respiratory Journal, 2023, 62 (4), pp.2300110. ⟨10.1183/13993003.00110-2023⟩. ⟨hal-04470518⟩

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