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Article Dans Une Revue Human Molecular Genetics Année : 2023

ANK2 loss-of-function variants are associated with epilepsy, and lead to impaired axon initial segment plasticity and hyperactive network activity in hiPSC-derived neuronal networks

Maria W. A. Teunissen
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Elly Lewerissa
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Eline J. H. van Hugte
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Shan Wang
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Charlotte W. Ockeloen
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David A. Koolen
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Rolph Pfundt
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Carlo L. M. Marcelis
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Eva Brilstra
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Jennifer L. Howe
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Stephen W. Scherer
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Xavier Le Guillou
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Michelle Primiano
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Jasmin Roohi
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Simone Seiffert
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Konrad Platzer
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Rami Abou Jamra
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Steffen Syrbe
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Jan H Doering
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Shenela Lakhani
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Srishti Nangia
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Christian Gilissen
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R. Jeroen Vermeulen
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Rob P. W. Rouhl
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Han G. Brunner
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Marjolein H. Willemsen
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Nael Nadif Kasri
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Résumé

PURPOSE: To characterize a novel neurodevelopmental syndrome due to loss-of-function (LoF) variants in Ankyrin 2 (ANK2), and to explore the effects on neuronal network dynamics and homeostatic plasticity in human-induced pluripotent stem cell-derived neurons. METHODS: We collected clinical and molecular data of 12 individuals with heterozygous de novo LoF variants in ANK2. We generated a heterozygous LoF allele of ANK2 using CRISPR/Cas9 in human-induced pluripotent stem cells (hiPSCs). HiPSCs were differentiated into excitatory neurons, and we measured their spontaneous electrophysiological responses using micro-electrode arrays (MEAs). We also characterized their somatodendritic morphology and axon initial segment (AIS) structure and plasticity. RESULTS: We found a broad neurodevelopmental disorder (NDD), comprising intellectual disabi ity, autism spectrum disorders and early onset epilepsy. Using MEAs, we found that hiPSC-derived neurons with heterozygous LoF of ANK2 show a hyperactive and desynchronized neuronal network. ANK2-deficient neurons also showed increased somatodendritic structures and altered AIS structure of which its plasticity is impaired upon activity-dependent modulation. CONCLUSIONS: Phenotypic characterization of patients with de novo ANK2 LoF variants defines a novel NDD with early onset epilepsy. Our functional in vitro data of ANK2-deficient human neurons show a specific neuronal phenotype in which reduced ANKB expression leads to hyperactive and desynchronized neuronal network activity, increased somatodendritic complexity and AIS structure and impaired activity-dependent plasticity of the AIS.
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Origine : Publication financée par une institution

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hal-04456350 , version 1 (13-02-2024)

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Citer

Maria W. A. Teunissen, Elly Lewerissa, Eline J. H. van Hugte, Shan Wang, Charlotte W. Ockeloen, et al.. ANK2 loss-of-function variants are associated with epilepsy, and lead to impaired axon initial segment plasticity and hyperactive network activity in hiPSC-derived neuronal networks. Human Molecular Genetics, 2023, 32 (14), pp.2373-2385. ⟨10.1093/hmg/ddad081⟩. ⟨hal-04456350⟩
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