Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2023

Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution

Alba Rodriguez-Meira
Ruggiero Norfo
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Sean Wen
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Agathe L Chédeville
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Haseeb Rahman
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Jennifer O’sullivan
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Guanlin Wang
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Eleni Louka
Warren W Kretzschmar
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Aimee Paterson
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Charlotte Brierley
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Jean-Edouard Martin
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Caroline Demeule
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Matthew Bashton
Nikolaos Sousos
Daniela Moralli
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Lamia Subha Meem
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Joana Carrelha
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Bishan Wu
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Angela Hamblin
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Helene Guermouche
Florence Pasquier
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Christophe Marzac
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François Girodon
William Vainchenker
Mark Drummond
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Claire Harrison
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J. Ross Chapman
Isabelle Plo
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Sten Eirik W. Jacobsen
Bethan Psaila
Supat Thongjuea
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Adam J Mead

Résumé

Abstract Understanding the genetic and nongenetic determinants of tumor protein 53 ( TP53 ) - mutation-driven clonal evolution and subsequent transformation is a crucial step toward the design of rational therapeutic strategies. Here we carry out allelic resolution single-cell multi-omic analysis of hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) from patients with a myeloproliferative neoplasm who transform to TP53- mutant secondary acute myeloid leukemia (sAML). All patients showed dominant TP53 ‘multihit’ HSPC clones at transformation, with a leukemia stem cell transcriptional signature strongly predictive of adverse outcomes in independent cohorts, across both TP53- mutant and wild-type (WT) AML. Through analysis of serial samples, antecedent TP53 -heterozygous clones and in vivo perturbations, we demonstrate a hitherto unrecognized effect of chronic inflammation, which suppressed TP53 WT HSPCs while enhancing the fitness advantage of TP53- mutant cells and promoted genetic evolution. Our findings will facilitate the development of risk-stratification, early detection and treatment strategies for TP53 -mutant leukemia, and are of broad relevance to other cancer types.
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Dates et versions

hal-04427133 , version 1 (30-01-2024)

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Citer

Alba Rodriguez-Meira, Ruggiero Norfo, Sean Wen, Agathe L Chédeville, Haseeb Rahman, et al.. Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution. Nature Genetics, 2023, 55 (9), pp.1531-1541. ⟨10.1038/s41588-023-01480-1⟩. ⟨hal-04427133⟩
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