Sympathetic nervous activation, mitochondrial dysfunction and outcome in acutely decompensated cirrhosis: the metabolomic prognostic models (CLIF-C MET)
Emmanuel Weiss
(1)
,
Carlos de la Peña-Ramirez
,
Ferran Aguilar
,
Juan-Jose Lozano
,
Cristina Sánchez-Garrido
,
Patricia Sierra
,
Pedro Izquierdo-Bueno Martin
,
Juan Manuel Diaz
(2, 3)
,
François Fenaille
(4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 7)
,
Florence Castelli
(6, 7, 10, 5, 8, 11, 4)
,
Thierry Gustot
(1, 12, 13)
,
Wim Laleman
(14)
,
Agustín Albillos
,
Carlo Alessandria
(15)
,
Marco Domenicali
,
Paolo Caraceni
(16)
,
Salvatore Piano
(17)
,
Faouzi Saliba
(18, 19)
,
Stefan Zeuzem
(20)
,
Alexander Gerbes
(21)
,
Julia Wendon
(22)
,
Christian Jansen
,
Wenyi Gu
,
Maria Papp
,
Raj Mookerjee
,
Carmine Gabriele Gambino
,
Cesar Jiménez
,
Ilaria Giovo
,
Giacomo Zaccherini
,
Manuela Merli
,
Antonella Putignano
,
Frank Erhard Uschner
,
Thomas Berg
,
Tony Bruns
,
Christian Trautwein
,
Alexander Zipprich
,
Rafael Bañares
,
José Presa
,
Joan Genesca
,
Victor Vargas
,
Javier Fernández
,
Mauro Bernardi
,
Paolo Angeli
,
Rajiv Jalan
,
Joan Claria
,
Christophe Junot
,
Richard Moreau
,
Jonel Trebicka
,
Vicente Arroyo
1
CRI (UMR_S_1149 / ERL_8252 / U1149) -
Centre de recherche sur l'Inflammation
2 Centre de Recherche en Infectiologie Porcine et Avicole, Faculté de Médecine Vétérinaire
3 Universidad Autónoma de Aguascalientes
4 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
5 MetaboHUB-IDF
6 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
7 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
8 SMART-OMICS - Small molecule analysis and omics
9 MetaboHUB
10 CEA - CEA- Saclay
11 Université Paris-Saclay
12 ULB - Université libre de Bruxelles
13 HUB-ULB - Hôpital Erasme = Erasmus Hospital = Erasmus Ziekenhuis
14 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
15 San Giovanni Battista Hosp, Div Gastroenterol & Hepatol, Turin, Italy
16 Department of Medical and Surgical Sciences
17 AOUP - Azienda Ospedale Università di Padova = Hospital-University of Padua
18 Physiopathologie et traitement des maladies du foie
19 CHB - Centre Hépato-Biliaire [Hôpital Paul Brousse]
20 Goethe University Frankfurt
21 LMU - Ludwig Maximilian University [Munich] = Ludwig Maximilians Universität München
22 King‘s College London
2 Centre de Recherche en Infectiologie Porcine et Avicole, Faculté de Médecine Vétérinaire
3 Universidad Autónoma de Aguascalientes
4 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
5 MetaboHUB-IDF
6 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
7 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
8 SMART-OMICS - Small molecule analysis and omics
9 MetaboHUB
10 CEA - CEA- Saclay
11 Université Paris-Saclay
12 ULB - Université libre de Bruxelles
13 HUB-ULB - Hôpital Erasme = Erasmus Hospital = Erasmus Ziekenhuis
14 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
15 San Giovanni Battista Hosp, Div Gastroenterol & Hepatol, Turin, Italy
16 Department of Medical and Surgical Sciences
17 AOUP - Azienda Ospedale Università di Padova = Hospital-University of Padua
18 Physiopathologie et traitement des maladies du foie
19 CHB - Centre Hépato-Biliaire [Hôpital Paul Brousse]
20 Goethe University Frankfurt
21 LMU - Ludwig Maximilian University [Munich] = Ludwig Maximilians Universität München
22 King‘s College London
Carlos de la Peña-Ramirez
- Fonction : Auteur
Ferran Aguilar
- Fonction : Auteur
Juan-Jose Lozano
- Fonction : Auteur
Cristina Sánchez-Garrido
- Fonction : Auteur
Patricia Sierra
- Fonction : Auteur
Pedro Izquierdo-Bueno Martin
- Fonction : Auteur
François Fenaille
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1136732
- IdHAL : francois-fenaille
- ORCID : 0000-0001-6787-4149
- IdRef : 089320964
Agustín Albillos
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1165971
- ORCID : 0000-0001-9131-2592
Marco Domenicali
- Fonction : Auteur
Salvatore Piano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337896
- ORCID : 0000-0002-9356-5830
Christian Jansen
- Fonction : Auteur
Wenyi Gu
- Fonction : Auteur
Maria Papp
- Fonction : Auteur
Raj Mookerjee
- Fonction : Auteur
Carmine Gabriele Gambino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337897
- ORCID : 0000-0001-9376-1527
Cesar Jiménez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337898
- ORCID : 0000-0003-2455-2048
Ilaria Giovo
- Fonction : Auteur
Giacomo Zaccherini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337899
- ORCID : 0000-0002-3219-6963
Manuela Merli
- Fonction : Auteur
Antonella Putignano
- Fonction : Auteur
Frank Erhard Uschner
- Fonction : Auteur
Thomas Berg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1196271
- ORCID : 0000-0003-0003-6241
Tony Bruns
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1167064
- ORCID : 0000-0002-5576-6914
Christian Trautwein
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758791
- ORCID : 0000-0003-2762-8247
Alexander Zipprich
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1165968
- ORCID : 0000-0001-8403-7983
Rafael Bañares
- Fonction : Auteur
José Presa
- Fonction : Auteur
Joan Genesca
- Fonction : Auteur
Victor Vargas
- Fonction : Auteur
Javier Fernández
- Fonction : Auteur
Mauro Bernardi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337900
- ORCID : 0000-0002-1308-5440
Paolo Angeli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1273351
- ORCID : 0000-0002-1913-0716
Rajiv Jalan
- Fonction : Auteur
Joan Claria
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1337901
- ORCID : 0000-0003-4333-7749
Christophe Junot
- Fonction : Auteur
Richard Moreau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1173543
- ORCID : 0000-0003-0862-403X
- IdRef : 162004478
Jonel Trebicka
- Fonction : Auteur
- PersonId : 785930
- ORCID : 0000-0002-7028-3881
Vicente Arroyo
- Fonction : Auteur
Résumé
Background and aims Current prognostic scores of patients with acutely decompensated cirrhosis (AD), particularly those with acute-on-chronic liver failure (ACLF), underestimate the risk of mortality. This is probably because systemic inflammation (SI), the major driver of AD/ACLF, is not reflected in the scores. SI induces metabolic changes, which impair delivery of the necessary energy for the immune reaction. This investigation aimed to identify metabolites associated with short-term (28-day) death and to design metabolomic prognostic models. Methods Two prospective multicentre large cohorts from Europe for investigating ACLF and development of ACLF, CANONIC (discovery, n=831) and PREDICT (validation, n=851), were explored by untargeted serum metabolomics to identify and validate metabolites which could allow improved prognostic modelling. Results Three prognostic metabolites strongly associated with death were selected to build the models. 4-Hydroxy-3-methoxyphenylglycol sulfate is a norepinephrine derivative, which may be derived from the brainstem response to SI. Additionally, galacturonic acid and hexanoylcarnitine are associated with mitochondrial dysfunction. Model 1 included only these three prognostic metabolites and age. Model 2 was built around 4-hydroxy-3-methoxyphenylglycol sulfate, hexanoylcarnitine, bilirubin, international normalised ratio (INR) and age. In the discovery cohort, both models were more accurate in predicting death within 7, 14 and 28 days after admission compared with MELDNa score (C-index: 0.9267, 0.9002 and 0.8424, and 0.9369, 0.9206 and 0.8529, with model 1 and model 2, respectively). Similar results were found in the validation cohort (C-index: 0.940, 0.834 and 0.791, and 0.947, 0.857 and 0.810, with model 1 and model 2, respectively). Also, in ACLF, model 1 and model 2 outperformed MELDNa 7, 14 and 28 days after admission for prediction of mortality. Conclusions Models including metabolites (CLIF-C MET) reflecting SI, mitochondrial dysfunction and sympathetic system activation are better predictors of short-term mortality than scores based only on organ dysfunction (eg, MELDNa), especially in patients with ACLF.