Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders
Caroline Schluth-Bolard
,
Flavie Diguet
,
Nicolas Chatron
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Pierre-Antoine Rollat-Farnier
,
Claire Bardel
(1, 2, 3)
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Alexandra Afenjar
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Florence Amblard
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Jeanne Amiel
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Sophie Blesson
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Patrick Callier
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Yline Capri
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Marie-Pierre Cordier
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Christine Coubes
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Benedicte Demeer
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Annabelle Chaussenot
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Françoise Devillard
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Sophie Dupuis-Girod
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Brigitte Gilbert-Dussardier
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Anne-Marie Guerrot
,
Marine Houlier
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Sylvie Jaillard
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Géraldine Joly-Hélas
,
Valérie Kremer
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Didier Lacombe
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Cédric Le Caignec
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Aziza Lebbar
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Marine Lebrun
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Gaetan Lesca
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James Lespinasse
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Valérie Malan
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Michele Mathieu-Dramard
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Julie Masson
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Alice Masurel-Paulet
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Chantal Missirian
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Sébastien Moutton
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Gwenaël Nadeau
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Céline Pebrel-Richard
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Véronique Paquis-Flucklinger
,
Laurent Pasquier
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Linda Pons
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Jacques Puechberty
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Audrey Putoux
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Marlène Rio
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Caroline Rooryck-Thambo
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Massimiliano Rossi
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Véronique Satre
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Jean-Pierre Siffroi
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Marianne Till
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Renaud Touraine
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Alain Verloes
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Sandra Whalen
,
Patrick Edery
,
Anne-Claude Tabet
,
Damien Sanlaville
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Flavie Diguet
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Anne-Claude Tabet
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Résumé
Background Balanced chromosomal rearrangements associated with abnormal phenotype are rare events, but may be challenging for genetic counselling, since molecular characterisation of breakpoints is not performed routinely. We used next-generation sequencing to characterise breakpoints of balanced chromosomal rearrangements at the molecular level in patients with intellectual disability and/or congenital anomalies. Methods Breakpoints were characterised by a paired-end low depth whole genome sequencing (WGS) strategy and validated by Sanger sequencing. Expression study of disrupted and neighbouring genes was performed by RT-qPCR from blood or lymphoblastoid cell line RNA. Results Among the 55 patients included (41 reciprocal translocations, 4 inversions, 2 insertions and 8 complex chromosomal rearrangements), we were able to detect 89% of chromosomal rearrangements (49/55). Molecular signatures at the breakpoints suggested that DNA breaks arose randomly and that there was no major influence of repeated elements. Non-homologous end-joining appeared as the main mechanism of repair (55% of rearrangements). A diagnosis could be established in 22/49 patients (44.8%), 15 by gene disruption ( KANSL1 , FOXP1 , SPRED1 , TLK2 , MBD5 , DMD , AUTS2 , MEIS2 , MEF2C , NRXN1 , NFIX , SYNGAP1, GHR, ZMIZ1 ) and 7 by position effect ( DLX5 , MEF2C , BCL11B , SATB2, ZMIZ1 ). In addition, 16 new candidate genes were identified. Systematic gene expression studies further supported these results. We also showed the contribution of topologically associated domain maps to WGS data interpretation. Conclusion Paired-end WGS is a valid strategy and may be used for structural variation characterisation in a clinical setting.