Lys716 in the transmembrane domain of yeast mitofusin Fzo1 modulates anchoring and fusion
Résumé
Outer mitochondrial membrane fusion, a vital cellular process, is mediated by mitofusins. However, the underlying molecular mechanism remains elusive. We have performed extensive multiscale molecular dynamics simulations to predict a model of the transmembrane (TM) domain of the yeast mitofusin Fzo1. Coarse-grained simulations of the two TM domain helices, TM1 and TM2, reveal a stable interface, which is controlled by the charge status of residue Lys716. Atomistic replica-exchange simulations further tune our model, which is confirmed by a remarkable agreement with an independent AlphaFold2 (AF2) prediction of Fzo1 in complex with its fusion partner Ugo1. Furthermore, the presence of the TM domain destabilizes the membrane, even more if Lys716 is charged, which can be an asset for initiating fusion. The functional role of Lys716 was confirmed with yeast experiments, which show that mutating Lys716 to a hydrophobic residue prevents mitochondrial fusion.
La fusion de la membrane mitochondriale externe, un processus cellulaire vital, est médiée par les mitofusines. Cependant, le mécanisme moléculaire sous-jacent reste encore obscur. Nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire multiéchelles étendues pour prédire un modèle du domaine transmembranaire (TM) de la mitofusine de levure Fzo1. Les simulations en gros grain des deux hélices du domaine transmembranaire, TM1 et TM2, révèlent une interface stable, contrôlée par l'état de charge du résidu Lys716. Des simulations par échange de répliques au niveau tout atome affinent davantage notre modèle, qui est confirmé par une correspondance remarquable avec une prédiction indépendante d'AlphaFold2 (AF2) de Fzo1 en complexe avec son partenaire de fusion Ugo1. De plus, la présence du domaine transmembranaire déstabilise la membrane, encore plus si Lys716 est chargé, ce qui peut être un atout pour initier la fusion. Le rôle fonctionnel de Lys716 a été confirmé par des expériences sur la levure, qui montrent que muter Lys716 en un résidu hydrophobe empêche la fusion mitochondriale.
Domaines
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