LKB1‐SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS inhibition - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue EMBO Molecular Medicine Année : 2023

LKB1‐SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS inhibition

Sarah Proteau
Imène Krossa
  • Fonction : Auteur
Chrystel Husser
Maxime Guéguinou
Federica Sella
Karine Bille
  • Fonction : Auteur
Marie Irondelle
  • Fonction : Auteur
Mélanie Dalmasso
  • Fonction : Auteur
Thibault Barouillet
Yann Cheli
  • Fonction : Auteur
Céline Pisibon
  • Fonction : Auteur
Nicole Arrighi
  • Fonction : Auteur
Sacha Nahon-Estève
Arnaud Martel
  • Fonction : Auteur
Lauris Gastaud
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Sandra Lassalle
  • Fonction : Auteur
Olivier Mignen
  • Fonction : Auteur
Patrick Brest
Nathalie Mazure
Stéphanie Baillif
  • Fonction : Auteur
Solange Landreville
Simon Turcotte
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Dan Hasson
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Saul Carcamo
  • Fonction : Auteur
Christophe Vandier
Emily Bernstein
  • Fonction : Auteur
Laurent Yvan-Charvet
  • Fonction : Auteur
Mitchell Levesque
Robert Ballotti
Corine Bertolotto
Thomas Strub

Résumé

Abstract Metastatic uveal melanomas are highly resistant to all existing treatments. To address this critical issue, we performed a kinome‐wide CRISPR‐Cas9 knockout screen, which revealed the LKB1‐SIK2 module in restraining uveal melanoma tumorigenesis. Functionally, LKB1 loss enhances proliferation and survival through SIK2 inhibition and upregulation of the sodium/calcium (Na + /Ca 2+ ) exchanger SLC8A1. This signaling cascade promotes increased levels of intracellular calcium and mitochondrial reactive oxygen species, two hallmarks of cancer. We further demonstrate that combination of an SLC8A1 inhibitor and a mitochondria‐targeted antioxidant promotes enhanced cell death efficacy in LKB1‐ and SIK2‐negative uveal melanoma cells compared to control cells. Our study also identified an LKB1‐loss gene signature for the survival prognostic of patients with uveal melanoma that may be also predictive of response to the therapy combination. Our data thus identify not only metabolic vulnerabilities but also new prognostic markers, thereby providing a therapeutic strategy for particular subtypes of metastatic uveal melanoma.
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EMBO Mol Med - 2023 - Proteau - LKB1‐SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS.pdf (3.69 Mo) Télécharger le fichier
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Dates et versions

hal-04290204 , version 1 (17-11-2023)

Identifiants

Citer

Sarah Proteau, Imène Krossa, Chrystel Husser, Maxime Guéguinou, Federica Sella, et al.. LKB1‐SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS inhibition. EMBO Molecular Medicine, 2023, ⟨10.15252/emmm.202317719⟩. ⟨hal-04290204⟩

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