Bedaquiline and clofazimine resistance in Mycobacterium tuberculosis: an in-vitro and in-silico data analysis
Lindsay Sonnenkalb
,
Joshua James Carter
,
Andrea Spitaleri
,
Zamin Iqbal
,
Martin Hunt
,
Kerri Marie Malone
,
Christian Utpatel
,
Daniela Maria Cirillo
,
Camilla Rodrigues
,
Kayzad Soli Nilgiriwala
,
Philip William Fowler
,
Matthias Merker
,
Stefan Niemann
,
Ivan Barilar
,
Simone Battaglia
,
Emanuele Borroni
,
Angela Pires Brandao
,
Alice Brankin
,
Andrea Maurizio Cabibbe
,
Joshua Carter
,
Daniela Maria Cirillo
,
Pauline Claxton
,
David Clifton
,
Ted Cohen
,
Jorge Coronel
,
Derrick Crook
,
Viola Dreyer
,
Sarah Earle
,
Vincent Escuyer
,
Lucilaine Ferrazoli
,
Philip Fowler
,
George Fu Gao
,
Jennifer Gardy
,
Saheer Gharbia
,
Kelen Teixeira Ghisi
,
Arash Ghodousi
,
Ana Luíza Gibertoni Cruz
,
Louis Grandjean
,
Clara Grazian
,
Ramona Groenheit
,
Jennifer Guthrie
,
Wencong He
,
Harald Hoffmann
,
Sarah Hoosdally
,
Martin Hunt
,
Zamin Iqbal
,
Nazir Ahmed Ismail
,
Lisa Jarrett
,
Lavania Joseph
,
Ruwen Jou
,
Priti Kambli
,
Rukhsar Khot
,
Jeff Knaggs
,
Anastasia Koch
,
Donna Kohlerschmidt
,
Samaneh Kouchaki
,
Alexander Lachapelle
,
Ajit Lalvani
,
Simon Grandjean Lapierre
,
Ian Laurenson
,
Brice Letcher
,
Wan-Hsuan Lin
,
Chunfa Liu
,
Dongxin Liu
,
Kerri Malone
,
Ayan Mandal
,
Mikael Mansjö
,
Daniela Matias
,
Graeme Meintjes
,
Flávia de Freitas Mendes
,
Matthias Merker
,
Marina Mihalic
,
James Millard
,
Paolo Miotto
,
Nerges Mistry
,
David Moore
,
Kimberlee Musser
,
Dumisani Ngcamu
,
Ngoc Nhung Hoang
,
Stefan Niemann
,
Kayzad Soli Nilgiriwala
,
Camus Nimmo
,
Nana Okozi
,
Rosangela Siqueira Oliveira
,
Shaheed Vally Omar
,
Nicholas Paton
,
Timothy Ea Peto
,
Juliana Maira Watanabe Pinhata
,
Sara Plesnik
,
Zully Puyen
,
Marie Sylvianne Rabodoarivelo
,
Niaina Rakotosamimanana
,
Paola Mv Rancoita
,
Priti Rathod
,
Gillian Rodger
,
Camilla Rodrigues
,
Timothy Rodwell
,
Eaysha Roohi
,
David Santos-Lazaro
,
Sanchi Shah
,
Thomas Andreas Kohl
,
Grace Smith
,
Walter Solano
,
Andrea Spitaleri
,
Philip Supply
(1)
,
Utkarsha Surve
,
Sabira Tahseen
,
Nguyen Thuy Thuong Thuong
,
Guy Thwaites
,
Katharina Todt
,
Alberto Trovato
,
Christian Utpatel
,
Annelies van Rie
,
Srinivasan Vijay
,
Timothy Walker
,
Sarah Walker
,
Robin Warren
,
Jim Werngren
,
Maria Wijkander
,
Robert Wilkinson
,
Daniel Wilson
,
Penelope Wintringer
,
Xin Xiao Yu
,
Yang Yang
,
Yanlin Zhao
,
Shen-Yuan Yao
,
Baoli Zhu
Lindsay Sonnenkalb
- Fonction : Auteur
Joshua James Carter
- Fonction : Auteur
Andrea Spitaleri
- Fonction : Auteur
Zamin Iqbal
- Fonction : Auteur
Martin Hunt
- Fonction : Auteur
Kerri Marie Malone
- Fonction : Auteur
Christian Utpatel
- Fonction : Auteur
Daniela Maria Cirillo
- Fonction : Auteur
Camilla Rodrigues
- Fonction : Auteur
Kayzad Soli Nilgiriwala
- Fonction : Auteur
Philip William Fowler
- Fonction : Auteur
Matthias Merker
- Fonction : Auteur
Stefan Niemann
- Fonction : Auteur
Ivan Barilar
- Fonction : Auteur
Simone Battaglia
- Fonction : Auteur
Emanuele Borroni
- Fonction : Auteur
Angela Pires Brandao
- Fonction : Auteur
Alice Brankin
- Fonction : Auteur
Andrea Maurizio Cabibbe
- Fonction : Auteur
Joshua Carter
- Fonction : Auteur
Daniela Maria Cirillo
- Fonction : Auteur
Pauline Claxton
- Fonction : Auteur
David Clifton
- Fonction : Auteur
Ted Cohen
- Fonction : Auteur
Jorge Coronel
- Fonction : Auteur
Derrick Crook
- Fonction : Auteur
Viola Dreyer
- Fonction : Auteur
Sarah Earle
- Fonction : Auteur
Vincent Escuyer
- Fonction : Auteur
Lucilaine Ferrazoli
- Fonction : Auteur
Philip Fowler
- Fonction : Auteur
George Fu Gao
- Fonction : Auteur
Jennifer Gardy
- Fonction : Auteur
Saheer Gharbia
- Fonction : Auteur
Kelen Teixeira Ghisi
- Fonction : Auteur
Arash Ghodousi
- Fonction : Auteur
Ana Luíza Gibertoni Cruz
- Fonction : Auteur
Louis Grandjean
- Fonction : Auteur
Clara Grazian
- Fonction : Auteur
Ramona Groenheit
- Fonction : Auteur
Jennifer Guthrie
- Fonction : Auteur
Wencong He
- Fonction : Auteur
Harald Hoffmann
- Fonction : Auteur
Sarah Hoosdally
- Fonction : Auteur
Martin Hunt
- Fonction : Auteur
Zamin Iqbal
- Fonction : Auteur
Nazir Ahmed Ismail
- Fonction : Auteur
Lisa Jarrett
- Fonction : Auteur
Lavania Joseph
- Fonction : Auteur
Ruwen Jou
- Fonction : Auteur
Priti Kambli
- Fonction : Auteur
Rukhsar Khot
- Fonction : Auteur
Jeff Knaggs
- Fonction : Auteur
Anastasia Koch
- Fonction : Auteur
Donna Kohlerschmidt
- Fonction : Auteur
Samaneh Kouchaki
- Fonction : Auteur
Alexander Lachapelle
- Fonction : Auteur
Ajit Lalvani
- Fonction : Auteur
Simon Grandjean Lapierre
- Fonction : Auteur
Ian Laurenson
- Fonction : Auteur
Brice Letcher
- Fonction : Auteur
Wan-Hsuan Lin
- Fonction : Auteur
Chunfa Liu
- Fonction : Auteur
Dongxin Liu
- Fonction : Auteur
Kerri Malone
- Fonction : Auteur
Ayan Mandal
- Fonction : Auteur
Mikael Mansjö
- Fonction : Auteur
Daniela Matias
- Fonction : Auteur
Graeme Meintjes
- Fonction : Auteur
Flávia de Freitas Mendes
- Fonction : Auteur
Matthias Merker
- Fonction : Auteur
Marina Mihalic
- Fonction : Auteur
James Millard
- Fonction : Auteur
Paolo Miotto
- Fonction : Auteur
Nerges Mistry
- Fonction : Auteur
David Moore
- Fonction : Auteur
Kimberlee Musser
- Fonction : Auteur
Dumisani Ngcamu
- Fonction : Auteur
Ngoc Nhung Hoang
- Fonction : Auteur
Stefan Niemann
- Fonction : Auteur
Kayzad Soli Nilgiriwala
- Fonction : Auteur
Camus Nimmo
- Fonction : Auteur
Nana Okozi
- Fonction : Auteur
Rosangela Siqueira Oliveira
- Fonction : Auteur
Shaheed Vally Omar
- Fonction : Auteur
Nicholas Paton
- Fonction : Auteur
Timothy Ea Peto
- Fonction : Auteur
Juliana Maira Watanabe Pinhata
- Fonction : Auteur
Sara Plesnik
- Fonction : Auteur
Zully Puyen
- Fonction : Auteur
Marie Sylvianne Rabodoarivelo
- Fonction : Auteur
Niaina Rakotosamimanana
- Fonction : Auteur
Paola Mv Rancoita
- Fonction : Auteur
Priti Rathod
- Fonction : Auteur
Gillian Rodger
- Fonction : Auteur
Camilla Rodrigues
- Fonction : Auteur
Timothy Rodwell
- Fonction : Auteur
Eaysha Roohi
- Fonction : Auteur
David Santos-Lazaro
- Fonction : Auteur
Sanchi Shah
- Fonction : Auteur
Thomas Andreas Kohl
- Fonction : Auteur
Grace Smith
- Fonction : Auteur
Walter Solano
- Fonction : Auteur
Andrea Spitaleri
- Fonction : Auteur
Utkarsha Surve
- Fonction : Auteur
Sabira Tahseen
- Fonction : Auteur
Nguyen Thuy Thuong Thuong
- Fonction : Auteur
Guy Thwaites
- Fonction : Auteur
Katharina Todt
- Fonction : Auteur
Alberto Trovato
- Fonction : Auteur
Christian Utpatel
- Fonction : Auteur
Annelies van Rie
- Fonction : Auteur
Srinivasan Vijay
- Fonction : Auteur
Timothy Walker
- Fonction : Auteur
Sarah Walker
- Fonction : Auteur
Robin Warren
- Fonction : Auteur
Jim Werngren
- Fonction : Auteur
Maria Wijkander
- Fonction : Auteur
Robert Wilkinson
- Fonction : Auteur
Daniel Wilson
- Fonction : Auteur
Penelope Wintringer
- Fonction : Auteur
Xin Xiao Yu
- Fonction : Auteur
Yang Yang
- Fonction : Auteur
Yanlin Zhao
- Fonction : Auteur
Shen-Yuan Yao
- Fonction : Auteur
Baoli Zhu
- Fonction : Auteur
Résumé
Background: Bedaquiline is a core drug for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis; however, the understanding of resistance mechanisms is poor, which is hampering rapid molecular diagnostics. Some bedaquiline-resistant mutants are also cross-resistant to clofazimine. To decipher bedaquiline and clofazimine resistance determinants, we combined experimental evolution, protein modelling, genome sequencing, and phenotypic data.
Methods: For this in-vitro and in-silico data analysis, we used a novel in-vitro evolutionary model using subinhibitory drug concentrations to select bedaquiline-resistant and clofazimine-resistant mutants. We determined bedaquiline and clofazimine minimum inhibitory concentrations and did Illumina and PacBio sequencing to characterise selected mutants and establish a mutation catalogue. This catalogue also includes phenotypic and genotypic data of a global collection of more than 14 000 clinical Mycobacterium tuberculosis complex isolates, and publicly available data. We investigated variants implicated in bedaquiline resistance by protein modelling and dynamic simulations.
Findings: We discerned 265 genomic variants implicated in bedaquiline resistance, with 250 (94%) variants affecting the transcriptional repressor (Rv0678) of the MmpS5–MmpL5 efflux system. We identified 40 new variants in vitro, and a new bedaquiline resistance mechanism caused by a large-scale genomic rearrangement. Additionally, we identified in vitro 15 (7%) of 208 mutations found in clinical bedaquiline-resistant isolates. From our in-vitro work, we detected 14 (16%) of 88 mutations so far identified as being associated with clofazimine resistance and also seen in clinically resistant strains, and catalogued 35 new mutations. Structural modelling of Rv0678 showed four major mechanisms of bedaquiline resistance: impaired DNA binding, reduction in protein stability, disruption of protein dimerisation, and alteration in affinity for its fatty acid ligand.
Interpretation: Our findings advance the understanding of drug resistance mechanisms in M tuberculosis complex strains. We have established an extended mutation catalogue, comprising variants implicated in resistance and susceptibility to bedaquiline and clofazimine. Our data emphasise that genotypic testing can delineate clinical isolates with borderline phenotypes, which is essential for the design of effective treatments.
Fichier principal
Sonnenkalb-LancetMicrobe-2023-Bedaquiline and clofazimine resistance in Mycobacterium tuberculosis- an in-vitro and in-silico data analysis.pdf (2.22 Mo)
Télécharger le fichier
| Origine | Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte |
|---|---|
| Licence |
