NBEAL2 deficiency in humans leads to low CTLA-4 expression in activated conventional T cells
Laure Delage
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,
Francesco Carbone
(1)
,
Quentin Riller
(1)
,
Jean-Luc Zachayus
,
Erwan Kerbellec
,
Armelle Buzy
,
Marie-Claude Stolzenberg
(1)
,
Marine Luka
(1)
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Camille de Cevins
(1)
,
Georges Kalouche
,
Rémi Favier
,
Alizée Michel
(1)
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Sonia Meynier
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,
Aurélien Corneau
(2, 3)
,
Caroline Evrard
,
Nathalie Neveux
,
Sébastien Roudières
,
Brieuc Pérot
(1)
,
Mathieu Fusaro
,
Christelle Lenoir
(1)
,
Olivier Pellé
(1)
,
Mélanie Parisot
(1)
,
Marc Bras
(1)
,
Sébastien Héritier
,
Guy Leverger
,
Anne-Sophie Korganow
,
Capucine Picard
(1)
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Sylvain Latour
(1)
,
Bénédicte Collet
,
Alain Fischer
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,
Bénédicte Neven
(1)
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Aude Magérus
(1)
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Mickaël Ménager
(1)
,
Benoit Pasquier
,
Frédéric Rieux-Laucat
(1)
Laure Delage
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Quentin Riller
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Jean-Luc Zachayus
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Résumé
Abstract Loss of NBEAL2 function leads to grey platelet syndrome (GPS), a bleeding disorder characterized by macro-thrombocytopenia and α-granule-deficient platelets. A proportion of patients with GPS develop autoimmunity through an unknown mechanism, which might be related to the proteins NBEAL2 interacts with, specifically in immune cells. Here we show a comprehensive interactome of NBEAL2 in primary T cells, based on mass spectrometry identification of altogether 74 protein association partners. These include LRBA, a member of the same BEACH domain family as NBEAL2, recessive mutations of which cause autoimmunity and lymphocytic infiltration through defective CTLA-4 trafficking. Investigating the potential association between NBEAL2 and CTLA-4 signalling suggested by the mass spectrometry results, we confirm by co-immunoprecipitation that CTLA-4 and NBEAL2 interact with each other. Interestingly, NBEAL2 deficiency leads to low CTLA-4 expression in patient-derived effector T cells, while their regulatory T cells appear unaffected. Knocking-down NBEAL2 in healthy primary T cells recapitulates the low CTLA-4 expression observed in the T cells of GPS patients. Our results thus show that NBEAL2 is involved in the regulation of CTLA-4 expression in conventional T cells and provide a rationale for considering CTLA-4-immunoglobulin therapy in patients with GPS and autoimmune disease.