Introduction Les concentrations plasmatiques de tryptophane (Trp), un acide aminé indispensable, dépendent de son apport alimentaire et de son utilisation par la protéosynthèse et 3 voies métaboliques: kynurénine (KYN), indoles, sérotonine. Une augmentation des teneurs en Trp et ses métabolites (KYN), observés chez les patients diabétiques de type 2 (Oxenkrug, 2015, Matsuoka et al., 2017), pourrait être impliquée dans le développement de maladies métaboliques et d’insulino-résistance (IR). Notre objectif est d’évaluer si le Trp et ses métabolites pourraient être des marqueurs précoces du dérèglement de l’homéostasie glucidique et de l’IR en étudiant l’impact d’une alimentation diabétogène à base de fructose sur l’évolution du métabolisme du Trp à jeun et de son adaptation après un repas. Matériel et Méthodes 64 souris C57BL/6 ont été nourries 1 mois avec un régime témoin couvrant leurs besoins énergético-azotés (n=32) (STD) ou le même régime avec 10% de l’amidon substitué par du fructose (n=32) (FRU). Pour chaque régime, 8 animaux sont sacrifiés à jeun ou 1h (T+1), 2h (T+2) ou 4h (T+4) après l’ingestion d’un repas calibré (0,5 g de leurs régimes respectifs). Le Trp et ses métabolites (voies KYN, indoles, sérotonine) ont été quantifiés sur sérum de sang artériel (LC-HRMS) ainsi que l’insuline et le glucose (méthodes ELISA et enzymatique). Les comparaisons entre groupes ont été réalisées par ANOVA, Tukey post hoc. Résultats Les animaux FRU et STD présentaient une glycémie et une insulinémie similaires, suggérant que l’IR n’était pas encore installée (P>0,05) alors que le Trp était augmenté (P<0.05) de 21,8% chez FRU, ainsi que KYN, 3-OH-KYN, acide picolinique, et le ratio KYN/TRP, suggérant une stimulation de cette voie chez FRU. A noter que les niveaux d’ingestion (donc l’apport de TRP alimentaire) pour FRU et STD étaient maintenus identiques (P>0,05). A l’inverse, la voie métabolique produisant les indoles tend à être inhibée (indole-3-lactic acid (ILA, -16,4%) et indole-3-sulfate (-25,6%), P<0,10) par le régime fructose. Enfin, à part une augmentation du 5-OH-TRP (P<0,05), précurseur de la sérotonine, les autres métabolites en aval du 5-OH TRP restent inchangés à jeun (sérotonine, mélatonine) chez FRU vs STD. A l’état nourri, pour le groupe STD, la majorité des métabolites des trois voies voient leurs concentrations augmenter à T+1 et retourner à l’état basal à T+4, suggérant un effet « dose réponse ». Cet effet existe également pour le TRP dans le groupe FRU, mais est inexistant pour de nombreux métabolites des 3 voies étudiées, probablement du fait d’un niveau de concentration maximal déjà atteint à l’état à jeun qui suggère une saturation des voies d’utilisation du TRP sous fructose. Conclusion Pour la première fois, nous montrons une profonde altération simultanée de la voie KYN (stimulation), et de la voie des indoles (diminution de la production par les bactéries commensales de ILA et indole-3-sulfate) à jeun chez un modèle de rongeurs en cours de développement très précoce d’IR. Nous montrons aussi un manque de réponse de la voie KYN suite à l’absorption de TRP alimentaire suite au repas. Le devenir des métabolites du TRP dans les divers tissus utilisateurs et métabolisant le TRP est envisagée pour (i) approfondir les mécanismes d’échanges entre tissus de métabolites et (ii) comprendre si ces altérations pourraient contribuer à l’installation de l’IR sous fructose