Systemic Inflammation and Normocytic Anemia in DOCK11 Deficiency
Jana Block
(1)
,
Christina Rashkova
(2, 3, 4)
,
Irinka Castanon
,
Samaneh Zoghi
(5)
,
Jessica Platon
(6)
,
Rico Ardy
,
Mitsuhiro Fujiwara
,
Beatriz Chaves
,
Rouven Schoppmeyer
(7)
,
Caspar van der Made
,
Raul Jimenez Heredia
,
Frederike Harms
,
Samin Alavi
,
Laia Alsina
(8)
,
Paula Sanchez Moreno
,
Rainiero Ávila Polo
,
Rocío Cabrera-Pérez
,
Sevgi Kostel Bal
,
Laurène Pfajfer
(9)
,
Bernhard Ransmayr
,
Anna-Katharina Mautner
,
Ryohei Kondo
,
Anna Tinnacher
,
Michael Caldera
,
Michael Schuster
,
Cecilia Domínguez Conde
,
René Platzer
,
Elisabeth Salzer
,
Thomas Boyer
(6, 10)
,
Han Brunner
,
Judith Nooitgedagt-Frons
,
Estíbaliz Iglesias
,
Angela Deyà-Martinez
,
Marisol Camacho-Lovillo
,
Jörg Menche
,
Christoph Bock
,
Johannes Huppa
,
Winfried Pickl
,
Martin Distel
,
Jeffrey Yoder
,
David Traver
,
Karin Engelhardt
,
Tobias Linden
,
Leo Kager
,
J. Thomas Hannich
,
Alexander Hoischen
,
Sophie Hambleton
,
Sabine Illsinger
,
Lydie Da Costa
,
Kerstin Kutsche
,
Zahra Chavoshzadeh
,
Jaap van Buul
,
Jordi Antón
,
Joan Calzada-Hernández
,
Olaf Neth
,
Julien Viaud
,
Akihiko Nishikimi
,
Loïc Dupré
,
Kaan Boztug
1
Research Unit Muscle Biology and Growth
2 LBI-RUD - Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases
3 CeMM - Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences [Vienna, Austria]
4 Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna
5 Institut Pasteur d'Iran
6 HEMATIM - HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
7 Saarland University [Saarbrücken]
8 Hospital Universitari Sant Joan de Deu, University of Barcelona
9 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
10 CHU Amiens-Picardie
2 LBI-RUD - Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases
3 CeMM - Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences [Vienna, Austria]
4 Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna
5 Institut Pasteur d'Iran
6 HEMATIM - HEMATIM - Hématopoïèse et immunologie - UR UPJV 4666
7 Saarland University [Saarbrücken]
8 Hospital Universitari Sant Joan de Deu, University of Barcelona
9 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
10 CHU Amiens-Picardie
Irinka Castanon
- Fonction : Auteur
Rico Ardy
- Fonction : Auteur
Mitsuhiro Fujiwara
- Fonction : Auteur
Beatriz Chaves
- Fonction : Auteur
Caspar van der Made
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1264099
- ORCID : 0000-0003-0763-4017
Raul Jimenez Heredia
- Fonction : Auteur
Frederike Harms
- Fonction : Auteur
Samin Alavi
- Fonction : Auteur
Paula Sanchez Moreno
- Fonction : Auteur
Rainiero Ávila Polo
- Fonction : Auteur
Rocío Cabrera-Pérez
- Fonction : Auteur
Sevgi Kostel Bal
- Fonction : Auteur
Bernhard Ransmayr
- Fonction : Auteur
Anna-Katharina Mautner
- Fonction : Auteur
Ryohei Kondo
- Fonction : Auteur
Anna Tinnacher
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Michael Caldera
- Fonction : Auteur
Michael Schuster
- Fonction : Auteur
Cecilia Domínguez Conde
- Fonction : Auteur
René Platzer
- Fonction : Auteur
Elisabeth Salzer
- Fonction : Auteur
Thomas Boyer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781879
- ORCID : 0000-0001-8133-5491
- IdRef : 16839281X
Han Brunner
- Fonction : Auteur
Judith Nooitgedagt-Frons
- Fonction : Auteur
Estíbaliz Iglesias
- Fonction : Auteur
Angela Deyà-Martinez
- Fonction : Auteur
Marisol Camacho-Lovillo
- Fonction : Auteur
Jörg Menche
- Fonction : Auteur
Christoph Bock
- Fonction : Auteur
Johannes Huppa
- Fonction : Auteur
Winfried Pickl
- Fonction : Auteur
Martin Distel
- Fonction : Auteur
Jeffrey Yoder
- Fonction : Auteur
David Traver
- Fonction : Auteur
Karin Engelhardt
- Fonction : Auteur
Tobias Linden
- Fonction : Auteur
Leo Kager
- Fonction : Auteur
J. Thomas Hannich
- Fonction : Auteur
Alexander Hoischen
- Fonction : Auteur
Sophie Hambleton
- Fonction : Auteur
Sabine Illsinger
- Fonction : Auteur
Lydie Da Costa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760110
- ORCID : 0000-0001-8806-6941
- IdRef : 089283562
Kerstin Kutsche
- Fonction : Auteur
Zahra Chavoshzadeh
- Fonction : Auteur
Jaap van Buul
- Fonction : Auteur
Jordi Antón
- Fonction : Auteur
Joan Calzada-Hernández
- Fonction : Auteur
Olaf Neth
- Fonction : Auteur
Julien Viaud
- Fonction : Auteur
Akihiko Nishikimi
- Fonction : Auteur
Loïc Dupré
- Fonction : Auteur
Kaan Boztug
- Fonction : Auteur
Résumé
Background: Increasing evidence links genetic defects affecting actin-regulatory proteins to diseases with severe autoimmunity and autoinflammation, yet the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Dedicator of cytokinesis 11 (DOCK11) activates the small Rho guanosine triphosphatase (GTPase) cell division cycle 42 (CDC42), a central regulator of actin cytoskeleton dynamics. The role of DOCK11 in human immune-cell function and disease remains unknown.Methods: We conducted genetic, immunologic, and molecular assays in four patients from four unrelated families who presented with infections, early-onset severe immune dysregulation, normocytic anemia of variable severity associated with anisopoikilocytosis, and developmental delay. Functional assays were performed in patient-derived cells, as well as in mouse and zebrafish models.Results: We identified rare, X-linked germline mutations in DOCK11 in the patients, leading to a loss of protein expression in two patients and impaired CDC42 activation in all four patients. Patient-derived T cells did not form filopodia and showed abnormal migration. In addition, the patient-derived T cells, as well as the T cells from Dock11-knockout mice, showed overt activation and production of proinflammatory cytokines that were associated with an increased degree of nuclear translocation of nuclear factor of activated T cell 1 (NFATc1). Anemia and aberrant erythrocyte morphologic features were recapitulated in a newly generated dock11-knockout zebrafish model, and anemia was amenable to rescue on ectopic expression of constitutively active CDC42.Conclusions: Germline hemizygous loss-of-function mutations affecting the actin regulator DOCK11 were shown to cause a previously unknown inborn error of hematopoiesis and immunity characterized by severe immune dysregulation and systemic inflammation, recurrent infections, and anemia. (Funded by the European Research Council and others.).