Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker Initiation on Organ Support-Free Days in Patients Hospitalized with COVID-19: A Randomized Clinical Trial
Patrick R. Lawler
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Lennie P.G. Derde
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Frank Leo van de Veerdonk
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B.J. Mcverry
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David T. Huang
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Lindsay R. Berry
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E. Lorenzi
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Roland R.J. van Kimmenade
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Frank D.H. Gommans
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M. Vaduganathan
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David E. Leaf
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R.M. Baron
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E.Y. Kim
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Claudia Frankfurter
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S. Epelmaņ
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Y. Kwan
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Richard D. Grieve
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Stephen O'Neill
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Z. Sadique
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M. Puskarich
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John C. Marshall
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Alisa M. Higgins
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Paul R. Mouncey
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K.M. Rowan
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Farah Al-Beidh
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Djillali Annane
(1)
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Yaseen M. Arabi
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C. Au
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Abigail Beane
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Wilma van Bentum-Puijk
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M.J.M. Bonten
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Charlotte A. Bradbury
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F.M. Brunkhorst
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A. Burrell
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A. Buzgau
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Meredith Becker Buxton
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Maurizio Cecconi
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Allen C. Cheng
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M. Cove
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Michelle A. Detry
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Lise J. Estcourt
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J. Ezekowitz
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Mark Fitzgerald
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David J. Gattas
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L.C. Godoy
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Herman Goossens
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Rashan Haniffa
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D.A. Harrison
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Thomas E. Hills
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C.M. Horvat
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N. Ichihara
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F. Lamontagne
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Kelsey M. Linstrum
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Daniel F. Mcauley
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Anna E. Mcglothlin
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S.P. Mcguinness
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Z. Mcquilten
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Srinivas Murthy
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Alistair D. Nichol
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D.R.J. Owen
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Rachael L. Parke
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J.C. Parker
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K.M. Pollock
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Luis F. Reyes
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Hiroki Saito
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Marlene S. Santos
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Christina T. Saunders
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C.W. Seymour
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Manu Shankar-Hari
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V. Singh
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A.F. Turgeon
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Anne M. Turner
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Ryan Zarychanski
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Cameron Green
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Roger J. Lewis
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D.C. Angus
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Scott M. Berry
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Anthony C. Gordon
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Colin J. Mcarthur
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Steve A.R. Webb
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Résumé
IMPORTANCE: Overactivation of the renin-angiotensin system (RAS) may contribute to poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Objective: To determine whether angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin receptor blocker (ARB) initiation improves outcomes in patients hospitalized for COVID-19. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: In an ongoing, adaptive platform randomized clinical trial, 721 critically ill and 58 non-critically ill hospitalized adults were randomized to receive an RAS inhibitor or control between March 16, 2021, and February 25, 2022, at 69 sites in 7 countries (final follow-up on June 1, 2022). INTERVENTIONS: Patients were randomized to receive open-label initiation of an ACE inhibitor (n = 257), ARB (n = 248), ARB in combination with DMX-200 (a chemokine receptor-2 inhibitor; n = 10), or no RAS inhibitor (control; n = 264) for up to 10 days. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was organ support-free days, a composite of hospital survival and days alive without cardiovascular or respiratory organ support through 21 days. The primary analysis was a bayesian cumulative logistic model. Odds ratios (ORs) greater than 1 represent improved outcomes. RESULTS: On February 25, 2022, enrollment was discontinued due to safety concerns. Among 679 critically ill patients with available primary outcome data, the median age was 56 years and 239 participants (35.2%) were women. Median (IQR) organ support-free days among critically ill patients was 10 (-1 to 16) in the ACE inhibitor group (n = 231), 8 (-1 to 17) in the ARB group (n = 217), and 12 (0 to 17) in the control group (n = 231) (median adjusted odds ratios of 0.77 [95% bayesian credible interval, 0.58-1.06] for improvement for ACE inhibitor and 0.76 [95% credible interval, 0.56-1.05] for ARB compared with control). The posterior probabilities that ACE inhibitors and ARBs worsened organ support-free days compared with control were 94.9% and 95.4%, respectively. Hospital survival occurred in 166 of 231 critically ill participants (71.9%) in the ACE inhibitor group, 152 of 217 (70.0%) in the ARB group, and 182 of 231 (78.8%) in the control group (posterior probabilities that ACE inhibitor and ARB worsened hospital survival compared with control were 95.3% and 98.1%, respectively). CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this trial, among critically ill adults with COVID-19, initiation of an ACE inhibitor or ARB did not improve, and likely worsened, clinical outcomes. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02735707.